Imeds.pl

Atorvagen 80 Mg

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.    NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atorvagen, 10 mg, tabletki powlekane

2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

2.1.    Opis ogólny

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej).

2.2.    Skład jakościowy i ilościowy

Substancje pomocnicze:

Każda tabletka zawiera 42,5 mg laktozy bezwodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

Białe, podłużne, dwuwypukłe tabletki powlekane, gładkie po jednej stronie, z wytłoczonym napisem „10” po drugiej stronie.

4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia

Atorvagen jest wskazany jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u pacjentów dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku powyżej 10 lat z pierwotną hipercholesterolemią, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub hiperlipidemią złożoną mieszaną (odpowiadającą typowi IIa lub typowi IIb według klasyfikacji Fredricksona), w przypadku niezadowalającej odpowiedzi na stosowanie specjalnej diety oraz innych niefarmakologicznych metod leczenia. Atorvagen jest również wskazany w obniżaniu stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np.afereza cholesterolu-LDL), lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów, u których ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1), wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka.

4.2    Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Atorvagen pacjent powinien stosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu i utrzymywać ją przez cały okres leczenia lekiem Atorvagen.

Dawki należy ustalać indywidualnie w zależności od wyjściowego stężenia cholesterolu LDL-C (LDL-C), celu terapeutycznego oraz odpowiedzi pacjenta na leczenie. Modyfikację dawkowania należy przeprowadzać w odstępach 4-tygodniowych lub dłuższych. Maksymalna dawka wynosi 80 mg jeden raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia oraz hiperlipidemia Złożona (mieszana)

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu leczniczego Atorvagen raz na dobę. Odpowiedź na leczenie obserwuje się w ciągu 2 tygodni leczenia, a maksymalne działanie lecznicze osiąga się zwykle w ciągu 4 tygodni. Działanie leku utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka początkowa wynosi 10 mg Atorvagen na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta i modyfikować w odstępach 4-tygodniowych do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększać dawkę do dawki maksymalnej 80 mg na dobę albo stosować dawkę 40 mg Atorvagen jeden raz na dobę razem z lekiem wiążącym kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosowano dawki atorwastatyny od 10 do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorvagen powinien być stosowany u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. afereza LDL), lub gdy inne podobne metody leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach zapobiegania pierwotnego stosowana dawka wynosiła 10 mg/dobę. W celu uzyskania stężenia (LDL-C) odpowiadającego aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku.

Uposledzenie czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Upośledzenie czynności wątroby

Atorvagen należy stosować ostrożnie u pacjentów upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i

5.2) . Stosowanie Atorvagen jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt

4.3) .

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek atorwastatyny u pacjentów w wieku powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leku u dzieci powinno być nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu hiperlipidemii u dzieci, a pacjenci powinni być oceniani w regularnych odstępach czasu w celu oceny postępów leczenia.

U pacjentów powyżej 10. roku życia zalecana dawka wynosi 10 mg atorwastatyny na dobę zwiększana do 20 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną odpowiedzią i toleranją pacjenta na leczenie . Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci dawek powyżej 20 mg, co odpowiada około 0.5 mg/kg m.c. są ograniczone.

Doświadczenia dotyczące stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku od 6 do 10 lat są ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10.

Dla tej grupy wiekowej inne formy farmaceutyczne / dawki mogą być bardziej odpowiednie.

Sposób podawania

Atorvagen podawany jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.

4.3    Przeciwwskazania

Atorvagen jest przeciwwskazany u pacjentów:

-    z nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu leczniczego

-    z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się podwyższoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi niewyjaśnionego pochodzenia, 3-krotnie przekraczającą górną granicę normy (GGN).

-    w okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania czynności wątroby oraz regularnie monitorować wyniki tych badań w czasie stosowania preparatu.

U pacjentów wykazujących jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby należy przeprowadzić badania kontrolne wątroby.

Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do normalizacji wyników. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz większego niż trzykrotna wartość GGN zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie Atorvagen (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania Atorvagen u pacjentów nadużywaj ących alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

W analizie post-hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawno przeszli udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA- ang. Transient Ischaemic Attack) stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych u pacjentów leczonych dawką 80 mg atorwastatyny w porównaniu z placebo. Zwiększone ryzyko stwierdzano zwłaszcza u pacjentów z udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym przebytym przed rozpoczęciem udziału w badaniu. U pacjentów z uprzednim udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym, stosunek zagrożeń do korzyści nie jest określony, a potencjalne ryzyko udaru niedokrwiennego powinno zostać starannie rozważone przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wywierać wpływ na mięśnie szkieletowe i powodować ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię, która może doprowadzić do rozpadu mięśni szkieletowych (rabdomioliza), charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością CK (>10-krotnie powyżej górnej granicy normy), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed leczeniem

Atorwastatynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami predysponuj ącymi do rozpadu mięśni szkieletowych. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

   - Zaburzenia czynności nerek

•    - Niedoczynność tarczycy

•    - Wrodzone zaburzenia mięśni w wywiadzie indywidualnym lub rodzinnym

•    - Wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów

w wywiadzie

•    - Choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu

•    - U osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia

badań w kierunku innych czynników predysponujących do wystąpienia rozpadu mięśni szkieletowych.

•    W sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt

4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2)

W powyższych przypadkach należy rozważyć ryzyko związane z rozpoczęciem leczeniem względem potencjalnych korzyści. Zalecana jest dokładna obserwacja objawów klinicznych. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (>5-krotnie powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiary aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po forsownym wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innej przypuszczalnej alternatywnej przyczyny zwiększenia aktywności CK, ponieważ interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5-krotnie powyżej GGN) należy powtórzyć oznaczenie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

- Należy wyjaśnić pacjentowi, że musi natychmiast informować o wystąpieniu bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, zwłaszcza gdy towarzyszą temu zmęczenie i gorączka.

-    W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy przeprowadzić u pacjenta badanie aktywności CK, a w przypadku znacznego zwiększenia (>5-krotnie powyżej GGN) należy odstawić lek.

-    Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort na co dzień, należy rozważyć przerwanie leczenia nawet, jeśli aktywność CK wynosi < 5-krotnie powyżej GGN.

-    Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć stosowanie atorwastatyny lub innej statyny, w najmniejszej dawce i przy ścisłym monitorowaniu stanu pacjenta.

-    Leczenie atorwastatyną należy przerwać w przypadku klinicznie znaczącego zwiększenia aktywności CK (>10-krotnie powyżej GGN), lub w przypadku wystąpienia lub podejrzenia rozpadu

mięśni szkieletowych (rabdomiolizy).

Jednoczesne leczenie z innymi _produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory transportera (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, erytromycyny, niacyny oraz ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (nie wchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego, dlatego też należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania atorwastatyny podczas terapii kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przed długi okres czasu, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Może się ona objawiać dusznością, suchym kaszlem i pogorszeniem stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W razie podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, terapię statynami należy przerwać.

Cukrzyca

Istnieją dowody na to, że statyny jako klasa leków podnoszą poziom glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów, należących do grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą doprowadzić do tak jawnej hiperglikemii, że odpowiednim postępowaniem będzie leczenie przeciwcukrzycowe. Ryzyko to jest jednak więcej niż zrównoważone przez wpływ tych leków na obniżenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Pacjenci z grup ryzyka (poziom glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie) powinni być szczegółowo monitorowani zgodnie z krajowymi wytycznymi, zarówno klinicznie jak i pod względem wyników badań laboratoryjnych.

Substancje pomocnicze

Atorvagen zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie u dzieci

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych leków na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera białek, np.: transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib.

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, powinno się unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, stiripentolu, ketokonazolu, worikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, etc.). W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, powinno się rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil and flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory transportera białek

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątroby na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie monitorowani.

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%) gdy kolestypol był podawany jednocześnie z produktem Atorvagen. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy produkt Atorvagen i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek.

Kwas fusydowy

Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kwasem fusydowym. Tak jak w przypadku innych statyn, po wprowadzeniu produktów na rynek zgłaszano poważne problemy dotyczące mięśni, w tym rabdomiolizę podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyn i kwasu fusydowego. Mechanizm tej interakcji jest nieznany. Pacjentów należy ściśle monitorować i może być wskazane tymczasowe odstawienie atorwastatyny.

Wpływ atorwastatyny na inne leki stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmuj ący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu Atorvagen i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczącyh interakcji ze środkami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nie przyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego.

Tabela 1: Wpływ równoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

Równocześnie stosowany produkt leczniczy i sposób dawkowania

Atorwastatyna

Dawka (mg)

Zmiana

&

AUC

#

Zalecenia kliniczne

Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (od 14 do 21 dnia)

40 mg w dniu 1, 10 mg w dniu 20

T 9.4-krotna

W przypadku gdy równoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, nie należy

Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dzień, stabilna dawka

10 mg OD przez 28 dni

T 8.7-krotna

przekraczać 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się kliniczne monitorowanie takich pacjentów.

Lopinavir 400 mg BID/ Rytonavir 100 mg BID, 14 dni

20 mg OD przez 4 dni

T 5.9-krotna

W przypadku gdy równoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, zaleca się stosowanie jej mniejszych dawek podtrzymuj ących. W przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 20 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów.

Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni

80 mg OD przez 8 dni

T 4.4-krotna

Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od 5-7 dnia, zwiększone do 400 mg BID 8 dnia), w dniach 518, 30 min po podaniu atorwastatyny

40 mg OD przez 4 dni

T 3.9-krotna

W przypadku gdy równoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, zaleca się stosowanie jej mniejszych dawek podtrzymuj ących. W przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 40 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów.

Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni

10 mg OD przez 4 dni

T 3,3-krotna

Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni

40 mg, SD

T 3.3-krotna

Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni

T 2.5-krotna

Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni

T 2,3-krotna

Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 28 dni

T 1,7-krotnaA

Brak specjalnych zaleceń

Sok grejpfrutowy, 240 mL OD*

40 mg, SD

T 37 %

Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego i przyjmowanie atorwastatyny nie jest zalecane.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dni

40 mg, SD

T 51 %

Po włączeniu leczenia diltiazemem lub dostosowaniu jego dawki zalecane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta.

Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni

10 mg, SD

T 33 %a

Zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka

80 mg, SD

T 18 %

Brak specjalnych zaleceń

Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie

10 mg OD przez 4 tygodnie

l mniej niż

1%a

Brak specjalnych zaleceń

Zobojętniająca kwas zawiesina wodorotlenków magnezu i glinu, 30 mL QID, 2 tygodnie

10 mg OD przez 4 tygodnie

| 35 %a

Brak specjalnych zaleceń

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni

10 mg przez 3 dni

1 41 %

Brak specjalnych zaleceń

Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (równoczesne podawanie)

40 mg, DS

t 30 %

W przypadku, gdy nie można uniknąć skojarzonego stosowania atorwastatyny i ryfampicyny, zaleca się jednoczesne podawanie tych leków oraz monitorowanie kliniczne.

Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (rozdzielone dawki)

40 mg, DS

I 80 %

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni

40 mg, DS

t 35 %

Zalecana jest mniejsza początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni

40 mg, DS

t 3 %

Zalecana jest mniejsza początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

& Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany obrazują prosty stosunek pomiędzy wartością uzyskaną w przypadku leków podawanych równocześnie i wartością uzyskaną dla samej 39

atorwastatyny (np. zmiana 1-krotna = brak zmiany). Dane podane w postaci procentowej (%) zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).

#    Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

*    Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dla atorwastatyny oraz AUC składników aktywnych (atorwastatyny i metabolitów).

A Ekwiwalent aktywności całkowitej atorwastatyny Wzrost przedstawiony jest jako „|”, spadek jako „j”

OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy dziennie; QID = cztery razy dziennie

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych podawanych równocześnie

Atorwastatyna i sposób dawkowania

Produkt leczniczy podawany równocześnie

Produkt

leczniczy/Dawka (mg)

Zmiana

AUC&

Zalecenia kliniczne

80 mg OD przez 10 dni

Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni

t 15 %

Pacjenci otrzymuj ący digoksynę powinni być odpowiednio monitorowani.

40 mg OD przez 22 dni

Doustna antykoncepcja OD, 2 miesiące

-    noretindron 1 mg

-    etynyloestradiol 35 pg

T 28 % T 19 %

Brak specjalnych zaleceń

80 mg OD przez 15 dni

Fenazon, 600 mg SD

T 3 %

Brak specjalnych zaleceń

&Data given as % change represent % difference relative to atorvastatin alone (i.e., 0% = no change)

* Co-administration of multiple doses of atorvastatin and phenazone showed little or no detectable effect in the clearance of phenazone.

Increase is indicated as “t”, decrease as “j”

OD = once daily; SD = single dose

4.6    Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegające ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Atorvagen jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Dlatego też Atorvagen nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie Atorvagen powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3.)

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące Atorvagen nie powinny karmić niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3)

Płodność

W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3)..

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Atorvagen nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

4.8    Działania niepożądane

In the atorvastatin placebo-controlled clinical trial database of 16,066 (8755 atorwastatyna vs. 7311 placebo)

patients treated for a mean period of 53 weeks, 5.2% of patients on atorvastatin discontinued

due to

adverse reactions compared to 4.0% of the patients on placebo.

Based on data from clinical studies and extensive post-marketing experience, the following table presents the adverse reaction profile for Atorvastatin.

Estimated frequencies of reactions are ranked according to the following convention: common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/1,000); very rare (< 1/10,000).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne.

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja.

Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie.

Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne.

Bardzo rzadko: utrata słuchu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.

Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby.

Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy. wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców.

Niezbyt często:ból szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania produktu Atorvagen obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie miernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących Atorvagen. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmuj ących produkt Atorvagen. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt Atorvagen (patrz punkt 4.4).

W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane:

•    Zaburzenia seksualne.

•    Depresja

•    Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego

leczenia (patrz punkt 4.4).

• Cukrzyca: Częstość występowania zależeć będzie od obecności bądź braku czynników ryzyka

(poziom glukozy na czczo > 5,6 mmol/L, BMI>30kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież

Kliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa zawierają dane dotyczące 249 dzieci, u których stosowano atorwastatynę, spośród których 7 pacjentów było w wieku <6 lat, 14 pacjentów było w wieku od 6 do 9. lat, a 228 pacjentów było w wieku od 10 do 17. lat.

Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy.

Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi

Na podstawie dostępnych danych, spodziewane częstotliwość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Doświadczenie w odniesieniu do długoterminowego bezpieczeństwa w stosowaniu u dzieci i młodzieży jest w tej chwili niewielkie.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma żadnego dostępnego swoistego leczenia przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie objawowe, w razie potrzeby należy zastosować leczenie wspomagające. Należy monitorować czynność wątroby oraz aktywność CK w surowicy. Atorwastatyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza i z tego powodu hemodializa nie zwiększa w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1    Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C 10AA 05

Atorwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany, odpowiedzialnego za przekształcenie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu.

W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny VLDL (lipoproteiny o bardzo małej gęstości), które są uwalniane do krwi i transportowane do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) ulegaj ą katabolizmowi głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w surowicy i lipoprotein w osoczu poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie oraz ilość cząstek LDL. Powoduje ona znaczny i stały wzrost aktywności receptorów LDL połączony z korzystnymi zmianami jakościowymi krążących cząstek LDL. Atorwastatyna znacznie zmniejsza stężenie cholesterolu LDL u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reaguj ą na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu oceniającym zależność efektu od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (o 34-46%), cholesterolu LDL-C (o 41-61 %), apolipoproteiny B (o 34-50 %) oraz triglicerydów (o 14-33%). Atorwastatyna powodowała różnie nasilone ale niewielkie zwiększenie stężenia HDL-C oraz apoliproteiny A1. Uzyskano zgodne wyniki u chorych z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, nierodzinnymi postaciami hipercholesterolemii i hiperlipidemią mieszaną, w tym również u chorych z cukrzycą insulinoniezależną.

Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu-LDL i apolipoproteiny B powoduje obniżenie ryzyka wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), wpływ intensywnego leczenia hipolipemizuj ącego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii u pacjentów z chorobą wieńcową. W tym randomizowanym wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano na początku badania i po 18 miesiącach u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (N=253) nie stwierdzono postępu miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główne kryterium badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Występowała statystycznie znamienna różnica działania atorwastatyny w porównaniu z działaniem prawastatyny (p=0,02). Wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. konieczność wykonania rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, śmierć wieńcowa) nie był oceniany w tym badaniu.

W grupie leczonej atorwastatyną, stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) uległo zmniejszeniu do wartości średniej 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), zaś w grupie leczonej prawastatyną, stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu do wartości średniej 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znaczące zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu całkowitego (TC) o 34,1% (prawastatyna o 18,4%; p<0,0001), średniego stężenia triglicerydów (TG) o 20% (prawastatyna o 6,8%; p<0,0009), a średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0; p<0,0001). Atorwastatyna zwiększała średnie stężenie cholesterolu HDL (HDL-C) o 2,9% (prawastatyna o 5,6%; p=NZ). Stwierdzono zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4% w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu ze zmniejszeniem o 5,2% w grupie leczonej prawastatyną (p<0,0001).

Wyniki badania uzyskano stosując dawkę 80 mg. Z tego powodu nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.

Dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyj ęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacj ą lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie - placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na powodującą zgon i niepowodującą zgonu chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą badaniu ASCOT-LLA (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm),. W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, bez uprzedniego zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego <6,5 mmol/l (251 mg/dl).

U wszystkich pacjentów stwierdzono co najmniej 3 spośród uprzednio ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męska, wiek >55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, choroba wieńcowa w wywiadzie rodzinnym występująca u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyte zdarzenie mózgowo-naczyniowe, swoiste zmiany w

EKG, białkomocz/albuminuria. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do udziału w badaniu ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego pod wpływem atorwastatyny przedstawiało się następująco:

Zdarzenie

Zmniejszenie ryzyka względnego

(%)

Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs. placebo)

Zmniejszenie

ryzyka

bezwzględnego1

(%)

Wartość p

Choroba wieńcowa powodująca zgon i zawał mięśnia sercowego niepowodujący zgonu

36%

100 vs 154

1.1%

0.0005

Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi

rewaskularyzacj i łącznie

20%

389 vs. 483

1.9%

0.0008

Zdarzenia wieńcowe łącznie

29%

178 vs. 247

1.4%

0.0006

'Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lat.

CHD = choroba wieńcowa, MI = zawał mięśnia sercowego

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (odpowiednio 185 wobec 212 zdarzeń, p=0,17 oraz 74 wobec 82 zdarzeń, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet), korzystne działanie atorwastatyny obserwowano u mężczyzn, lecz nie u kobiet, być może z powodu małej częstości zdarzeń w podgrupie kobiet. Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (odpowiednio 38 wobec 30 oraz 17 wobec 12), jednak różnice te nie były istotne statystycznie. Stwierdzono znamienną zależność skuteczności leczenia od wyjściowo stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego badania (choroba wieńcowa powodująca zgon plus zawał mięśnia sercowego niepowodujący zgonu) było znamiennie niższe u pacjentów leczonych amlodypiną (HR 0,47 (0,320,69); p=0,00008), lecz nie u pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17); p=0,0287).

Wpływ atorwastatyny na powodującą zgon i niepowodującą zgonu chorobę sercowo-naczyniową oceniano też w badaniu CARDS (the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), randomizowanym wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym z użyciem oryginalnego leku wśród pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób sercowo-naczyniowych oraz stężeniem LDL-C <4,14 mmol/l (160 mg/dl) i TG <6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) przez okres obserwacji, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego pod wpływem atorwastatyny przedstawiało się następująco:

Zmniejszenie

ryzyka

względnego

(%)

Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs. placebo)

Zmniejszenie

ryzyka

bezwzględnego1

(%)

Wartość p

Duże zdarzenie sercowo-naczyniowe (powodujący zgon i niepowodujący zgonu ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa,

CABG, PTCA, zabieg rewaskularyzacji, udar mózgu)

37%

83 vs. 127

3.2%

0.0010

Zawał mięśnia sercowego (powoduj ący zgon i niepowodujący zgonu ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego)

42%

38 vs. 64

1.9%

0.0070

Udary mózgu (powoduj ące zgon i niepowodujące zgonu)

48%

21 vs. 39

1.3%

0.0163

'Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, przeszczep omijający PTCA = przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w efektach leczenia w zależności od płci, wieku pacjenta ani wyjściowego stężenia LDL-C. Obserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie otrzymującej placebo wobec 61 w grupie leczonej atorwastatyną ; p=0,0592.

Ponowny udar mózgu

W badaniu SPARCL (the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na udar mózgu oceniano u 4731 pacjentów, którzy przebyli w ciągu poprzednich 6 miesięcy udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia (TIA), bez choroby wieńcowej w wywiadzie. 60% pacjentów stanowili mężczyźni w wieku 21-92 lat (średnia 63 lata) z wyjściowym stężeniem LDL wynoszącym 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 1,9 mmol/l (73 mg/dl) w grupie leczonej atorwastatyną oraz 3,3 mmol/l (129 mg/dl) w grupie, której podawano placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 lat.

Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego badania, tj. udaru mózgu powodującego zgon lub niepowodującego zgonu o 15% (HR 0,85; 95% przedział ufności (CI), 0,72-1,00; p=0,05 oraz 0,84; 95% CI 0,71-0,99; p=0,03 po skorygowaniu względem czynników wyjściowych) w porównaniu z placebo. Śmiertelność ogólna wynosiła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.

W analizie post-hoc, atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość występowania udaru niedokrwiennego (218/2365), 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) oraz zwiększała częstość występowania udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu z placebo.

•    Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy wzięli udział w badaniu po przebyciu udaru krwotocznego (7/45 dla atorwastatyny wobec 2/48 dla placebo; HR 0,46; 95%CI, 0,84-19,57) zaś ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego było w obu grupach zbliżone (3/45 dla atorwastatyny wobec 2/48 dla placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

•    Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy wzięli udział w badaniu po przebyciu udaru lakunarnego (20/708 dla atorwastatyny wobec 4/701 dla placebo; HR 4,99;

95% CI, 1,71-14,61), natomiast ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego było u tych pacjentów również zmniejszone (79/708 dla atorwastatyny wobec 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że ryzyko netto wystąpienia udaru mózgu jest zwiększone u pacjentów z udarem lakunarnym w wywiadzie przebytym zawałem jamistym mózgu, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę.

Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 15,6% (7/45) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym. Śmiertelność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) w grupie otrzymującej placebo w podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat

W otwartym, 8-tygodniowym z udziałem dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią i wyjściowym stężeniem LDL-C > 4 mmol/l, oceniano farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo i tolerancję stosowania atorwastatyny. Do badania zakwalifikowano 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. W grupie A było 15 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 12 lat będących w 1 fazie wg. skali dojrzałości płciowej Tannera, natomiast w grupie B było 17 dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat będących w > 2 fazie wg. skali dojrzałości płciowej Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w grupie A wynosił 5 mg na dobę w postaci tabletki do żucia i 10 mg na dobę w postaci tabletki w grupie B. Jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w 4 tygodniu badania i atorwastatyna była dobrze tolerowana, możliwe było podwojenie stosowanej dawki.

Średnie stężenie LDL-C, VLDL-C i apolipoproteiny B uległo zmniejszeniu w drugim tygodniu u wszystkich badanych. U pacjentów u których podwojono dawkę, dodatkowe obniżenie stężeń zaobserwowano w trakcie pierwszego badani już po 2 tygodniach od zwiększenia dawki. Średnie procentowe obniżenie stężeń parametrów lipidowych było podobne w obu badanych grupach, niezależnie od tego czy pacjenci byli leczeni dawką początkową czy jej dwukrotnością. Średnia zmiana procentowa od wartości wyjściowej dla LDL-C i całkowitego cholesterolu wynosiła w tygodniu 8 odpowiednio 40% i 30% w zakresie ekspozycji.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat

W badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby, kontrolowanym placebo, kontynuowanym w postaci badania otwartej fazy uczestniczyło 187 chłopców i dziewcząt po pokwitaniu, w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,1 lat), z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników badania randomizowano do grupy leczonej przez 26 tygodni atorwastatyną (n=140) lub placebo (n=47), a następnie obie grupy były leczone atorwastatyną przez kolejne 26 tygodni. Przez pierwsze 4 tygodnie dawka atorwastatyny wynosiła 10 mg raz na dobę. Jeżeli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l dawkę zwiększano do 20 mg raz na dobę. W czasie 26-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą, atorwastatyna znacząco obniżała stężenie cholesterolu całkowitego, LDL-C, TG oraz apolipoproteiny B. Po 26-tygodniowej fazie z podwójną ślepą próbą, średnie stężenie LDL-C w grupie leczonej atorwastatyną wynosiło 3,38 mmol/l (zakres 1,81 - 6,26 mmol/l) i odpowiednio 5,91 mmol/l (zakres 3,93 - 9,96 mmol/l) w grupie stosującej placebo.

W dodatkowym badaniu pediatrycznym z udziałem pacjentów z hipercholesterolemią, w wieku od 10 do 18 lat, porównującym atorwastatynę z kolestypolem, wykazano że po 26 tygodniach leczenia, w grupie leczonej atorwastatyną (n=25) uzyskano istotne obniżenie stężenia LDL-C (p <0,05) w porównaniu z grupą leczoną kolestypolem (n=31).

W badaniu typu „compassionate use” uczestniczyło 46 dzieci z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną), u których stosowano atorwastatynę , zwiększając dawki stosownie do odpowiedzi na leczenie (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie prowadzono przez 3 lata: stężenie LDL-C obniżyło się o 36%.

Nie została ustalona długoterminowa skuteczność leczenia atorwastatyną u dzieci w celu zmniejszenia zachorowalności oraz śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań atorwastatyny u dzieci w wieku od 0 do 6 lat, leczonych z powodu hipercholesterolemii heterozygotycznej oraz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, u których atorwastatyna była stosowana w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, złożonej (mieszanej) hipercholesterolemii, pierwotnej hipercholesterolemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 informacje dotyczące stosowania u dzieci).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna wchłania się szybko po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Dostępność biologiczna atorwastatyny po przyjęciu tabletek powlekanych wynosi 95-99% w porównaniu z dostępnością biologiczną atorwastatyny w postaci roztworu doustnego. Całkowita dostępność biologiczna atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa dostępność aktywnego inhibitora reduktazy HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest spowodowana wstępnym klirensem przez błonę śluzową przewodu pokarmowego i (lub) tak zwanym metabolizmem pierwszego przejścia przez wątrobę.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza w > 98%.

Biotransformacj a

Atorwastatyna jest metabolizowana z udziałem cytochromu P 450 3A4 do pochodnych orto- i para-hydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Związki te są dalej metabolizowane w wyniku glukuronidacji. Hamowanie in vitro reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i para-hydroksylowe jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70 % działania hamującego reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Wydalanie

Po przejściu wątrobowych i (lub) pozawątrobowych przemian metabolicznych atorwastatyna jest

wydalana głównie z żółcią. Jednak nie wydaje się, aby atorwastatyna ulegała w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny w osoczu człowieka wynosi około 14 godzin. Z powodu obecności czynnych metabolitów okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20-30 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest wyższe u zdrowych osób w podeszłym wieku, niż u osób młodszych, jednak działanie zmniejszaj ące stężenie lipidów we krwi jest w obu grupach porównywalne.

Dzieci

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią i wyjściwoym stężeniem LDL-C > 4 mmol/l, będących w 1 fazie dojrzałości płciowej wg. skali Tannera (n=15), oraz w > 2 fazie dojrzałości płciowej wg. skali Tannera, stosowano atorwastatynę w dawkach 5 lub 10 mg na dobę w postaci tabletek do żucia, lub odpowiednio 10 lub 20 mg na dobę w postaci tabletek powlekanych. Masa ciała była jedyną istotną zmienną w modelu populacji PK atorwastatyny. Pozorny klirens atorwastatyny u pacjentów pediatrycznych okazał się podobny do dorosłych po przeskalowaniu według proporcji masy ciała. Obserwowano równomierne obniżenie stężenia LDL-C i triglicerydów w całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny i ekspozycji na hydroksyatorwastatynę.

Płeć

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (u kobiet stężenie maksymalne w osoczu jest w przybliżeniu 20% większe dla Cma, zaś AUC jest 10 % mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie maj ą znaczenia klinicznego, a różnica we wpływie na stężenie lipidów we krwi u kobiet i mężczyzn nie jest znacząca.

Niewydolność nerek

Choroby nerek nie mają wpływu na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu oraz ich działanie na lipidy we krwi.

Niewydolność wątroby

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax i AUC są w przybliżeniu odpowiednio 16-krotnie i 11-krotnie wyższe) u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby spowodowaną alkoholizmem (skala Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1:

W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową. U szczurów istniej ą dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1    Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki

Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu węglan bezwodny Celuloza mikrokrystaliczna bezwodna L-arginina Laktoza bezwodna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian

Otoczka

Opadry White OY-B-28920 zawierająca:

Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171)

Talk

Lecytyna Guma ksantan

6.2    Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

6.3    Okres ważności

Blistry OPA/Al/PVC/Al 2 lata

Blistry PVC/Aclar oraz butelki 18 miesięcy

Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.

6.4    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blistry OPA/Al/PVC/Al: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Nieprzezroczyste butelki z HDPE: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 ° C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Blistry PVC/Aclar: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony wilgocią, blister przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczysta butelka z HDPE (zawierająca stabilox - saszetkę ze środkiem pochłaniającym tlen) oraz zakrętką z PP zawierająca 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 200, 250 i 500 tabletek.

Blistry PVC/Aclar (Aclar/PVC/Al) lub nieprzezroczyste blistry OPA/Al/PVC/Al zawierające 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek oraz opakowania kalendarzowe zawierające 28 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Generics [UK] Ltd

Station Close, Potters Bar, EN6 1TL

Wielka Brytania

8.    NUMER (-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.    NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atorvagen, 20 mg, tabletki powlekane

2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

2.1.    Opis ogólny

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny ( w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej).

2.2.    Skład jakościowy i ilościowy

Substancje pomocnicze:

Każda tabletka zawiera 85 mg laktozy bezwodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

Białe, podłużne, dwuwypukłe tabletki powlekane, z rowkiem dzielącym po jednej stronie i wytłoczonym napisem „20” po drugiej stronie.

4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia

Atorvagen jest wskazany jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u pacjentów dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku powyżej 10 lat z pierwotną hipercholesterolemią, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub hiperlipidemią złożoną mieszaną (odpowiadającą typowi IIa lub typowi IIb według klasyfikacji Fredricksona), w przypadku niezadowalającej odpowiedzi na stosowanie specjalnej diety oraz innych niefarmakologicznych metod leczenia. Atorvagen jest również wskazany w obniżaniu stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np.afereza cholesterolu-LDL), lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów, u których ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1), wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka.

4.2    Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Atorvagen pacjent powinien stosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu i utrzymywać ją przez cały okres leczenia lekiem Atorvagen.

Dawki należy ustalać indywidualnie w zależności od wyjściowego stężenia cholesterolu LDL-C (LDL-C), celu terapeutycznego oraz odpowiedzi pacjenta na leczenie. Modyfikację dawkowania należy przeprowadzać w odstępach 4-tygodniowych lub dłuższych. Maksymalna dawka wynosi 80 mg jeden raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia oraz hiperlipidemia złożona (mieszana)

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu leczniczego Atorvagen raz na dobę. Odpowiedź na leczenie obserwuje się w ciągu 2 tygodni leczenia, a maksymalne działanie lecznicze osiąga się zwykle w ciągu 4 tygodni. Działanie leku utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka początkowa wynosi 10 mg Atorvagen na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta i modyfikować w odstępach 4-tygodniowych do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększać dawkę do dawki maksymalnej 80 mg na dobę albo stosować dawkę 40 mg Atorvagen jeden raz na dobę razem z lekiem wiążącym kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosowano dawki atorwastatyny od 10 do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorvagen powinien być stosowany u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. afereza LDL), lub gdy inne podobne metody leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach zapobiegania pierwotnego stosowana dawka wynosiła 10 mg/dobę. W celu uzyskania stężenia (LDL-C) odpowiadającego aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku.

Uposledzenie czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Upośledzenie czynności wątroby

Atorvagen należy stosować ostrożnie u pacjentów upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i

5.2) . Stosowanie Atorvagen jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt

4.3) .

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek atorwastatyny u pacjentów w wieku powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leku u dzieci powinno być nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu hiperlipidemii u dzieci, a pacjenci powinni być oceniani w regularnych odstępach czasu w celu oceny postępów leczenia.

U pacjentów powyżej 10. roku życia zalecana dawka wynosi 10 mg atorwastatyny na dobę zwiekszana do 20 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną odpowiedzią i toleranją pacjenta na leczenie . Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci dawek powyżej 20 mg, co odpowiada około 0.5 mg/kg m.c. są ograniczone.

Doświadczenia dotyczące stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku od 6 do 10 lat są ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10.

Dla tej grupy wiekowej inne formy farmaceutyczne / dawki mogą być bardziej odpowiednie.

Sposób podawania

Atorvagen podawany jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.

4.4    Przeciwwskazania

Atorvagen jest przeciwwskazany u pacjentów:

-    z nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu leczniczego

- z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się podwyższoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi niewyjaśnionego pochodzenia, 3-krotnie przekraczającą górną granicę normy (GGN).

-    w okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania czynności wątroby oraz regularnie monitorować wyniki tych badań w czasie stosowania preparatu.

U pacjentów wykazujących jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby należy przeprowadzić badania kontrolne wątroby.

Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do normalizacji wyników. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz większego niż trzykrotna wartość GGN zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie Atorvagen (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania Atorvagen u pacjentów nadużywaj ących alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

W analizie post-hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawno przeszli udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA- ang. Transient Ischaemic Attack) stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych u pacjentów leczonych dawką 80 mg atorwastatyny w porównaniu z placebo. Zwiększone ryzyko stwierdzano zwłaszcza u pacjentów z udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym przebytym przed rozpoczęciem udziału w badaniu. U pacjentów z uprzednim udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym, stosunek zagrożeń do korzyści nie jest określony, a potencjalne ryzyko udaru niedokrwiennego powinno zostać starannie rozważone przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wywierać wpływ na mięśnie szkieletowe i powodować ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię, która może doprowadzić do rozpadu mięśni szkieletowych (rabdomioliza), charakteryzuj ącego się znacznie zwiększoną aktywnością CK (>10-krotnie powyżej górnej granicy normy), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed leczeniem

Atorwastatynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozpadu mięśni szkieletowych. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

•    - Zaburzenia czynności nerek

•    - Niedoczynność tarczycy

•    - Wrodzone zaburzenia mięśni w wywiadzie indywidualnym lub rodzinnym

•    - Wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów

w wywiadzie

•    - Choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu

•    - U osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia badań w kierunku innych czynników predysponujących do wystąpienia rozpadu mięśni

szkieletowych.

• W sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt

4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2)

W powyższych przypadkach należy rozważyć ryzyko związane z rozpoczęciem leczeniem względem potencjalnych korzyści. Zalecana jest dokładna obserwacja objawów klinicznych. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (>5-krotnie powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiary aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po forsownym wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innej przypuszczalnej alternatywnej przyczyny zwiększenia aktywności CK, ponieważ interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5-krotnie powyżej GGN) należy powtórzyć oznaczenie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

-    Należy wyjaśnić pacjentowi, że musi natychmiast informować o wystąpieniu bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, zwłaszcza gdy towarzyszą temu zmęczenie i gorączka.

-    W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy przeprowadzić u pacjenta badanie aktywności CK, a w przypadku znacznego zwiększenia (>5-krotnie powyżej GGN)

należy odstawić lek.

-    Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort na co dzień, należy rozważyć przerwanie leczenia nawet, jeśli aktywność CK wynosi < 5-krotnie powyżej GGN.

-    Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć stosowanie atorwastatyny lub innej statyny, w najmniejszej dawce i przy ścisłym monitorowaniu stanu pacjenta.

-    Leczenie atorwastatyną należy przerwać w przypadku klinicznie znaczącego zwiększenia aktywności CK (>10-krotnie powyżej GGN), lub w przypadku wystąpienia lub podejrzenia rozpadu

mięśni szkieletowych (rabdomiolizy).

Jednoczesne leczenie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory transportera (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, erytromycyny, niacyny oraz ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (nie wchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego, dlatego też należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania atorwastatyny podczas terapii kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przed długi okres czasu, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Może się ona objawiać dusznością, suchym kaszlem i pogorszeniem stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W razie podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, terapię statynami należy przerwać.

Cukrzyca

Istnieją dowody na to, że statyny jako klasa leków podnoszą poziom glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów, należących do grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą doprowadzić do tak jawnej hiperglikemii, że odpowiednim postępowaniem będzie leczenie przeciwcukrzycowe. Ryzyko to jest jednak więcej niż zrównoważone przez wpływ tych leków na obniżenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Pacjenci z grup ryzyka (poziom glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie) powinni być szczegółowo monitorowani zgodnie z krajowymi wytycznymi, zarówno klinicznie jak i pod względem wyników badań laboratoryjnych.

Substancje pomocnicze

Atorvagen zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie u dzieci

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych leków na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera białek, np.: transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib.

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, powinno się unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, stiripentolu, ketokonazolu, worikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, etc.). W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, powinno się rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil and flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory transportera białek

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątroby na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie monitorowani.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%) gdy kolestypol był podawany jednocześnie z produktem Atorvagen. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy produkt Atorvagen i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek.

Kwas fusydowy

Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kwasem fusydowym. Tak jak w przypadku innych statyn, po wprowadzeniu produktów na rynek zgłaszano poważne problemy dotyczące mięśni, w tym rabdomiolizę podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyn i kwasu fusydowego. Mechanizm tej interakcji jest nieznany. Pacjentów należy ściśle monitorować i może być wskazane tymczasowe odstawienie atorwastatyny.

Wpływ atorwastatyny na inne leki stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmuj ący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu Atorvagen i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczącyh interakcji ze środkami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nie przyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego.

Tabela 1: Wpływ równoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

Równocześnie stosowany produkt leczniczy i sposób dawkowania

Atorwastatyna

Dawka (mg)

Zmiana

AUC&

Zalecenia kliniczne#

Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (od 14 do 21 dnia)

40 mg w dniu 1, 10 mg w dniu 20

T 9.4-krotna

W przypadku gdy równoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, nie należy przekraczać 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się kliniczne monitorowanie takich pacjentów.

Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dzień, stabilna dawka

10 mg OD przez 28 dni

T 8.7-krotna

Lopinavir 400 mg BID/ Rytonavir 100 mg BID, 14 dni

20 mg OD przez 4 dni

T 5.9-krotna

W przypadku gdy równoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, zaleca się stosowanie jej mniejszych dawek podtrzymujących. W przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 20 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów.

Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni

80 mg OD przez 8 dni

T 4.4-krotna

Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od 5-7 dnia, zwiększone do 400 mg BID 8 dnia), w dniach 518, 30 min po podaniu atorwastatyny

40 mg OD przez 4 dni

T 3.9-krotna

W przypadku gdy równoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, zaleca się stosowanie jej mniejszych dawek podtrzymuj ących. W przypadku dawek atorwastatyny przekraczaj ących 40 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów.

Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni

10 mg OD przez 4 dni

T 3,3-krotna

Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni

40 mg, SD

T 3.3-krotna

Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni

T 2.5-krotna

Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni

T 2,3-krotna

Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 28 dni

T 1,7-krotnaA

Brak specjalnych zaleceń

Sok grejpfrutowy, 240 mL OD*

40 mg, SD

T 37 %

Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego i przyjmowanie atorwastatyny nie jest zalecane.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dni

40 mg, SD

T 51 %

Po włączeniu leczenia diltiazemem lub dostosowaniu jego dawki zalecane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta.

Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni

10 mg, SD

T 33 %a

Zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka

80 mg, SD

T 18 %

Brak specjalnych zaleceń

Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie

10 mg OD przez 4 tygodnie

l mniej niż

1%a

Brak specjalnych zaleceń

Zobojętniająca kwas zawiesina wodorotlenków magnezu i glinu, 30 mL QID, 2 tygodnie

10 mg OD przez 4 tygodnie

l 35 %a

Brak specjalnych zaleceń

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni

10 mg przez 3 dni

l 41 %

Brak specjalnych zaleceń

Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (równoczesne podawanie)

40 mg, DS

T 30 %

W przypadku, gdy nie można uniknąć skojarzonego stosowania atorwastatyny i

Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (rozdzielone dawki)

40 mg, DS

j 80 %

ryfampicyny, zaleca się jednoczesne podawanie tych leków oraz monitorowanie kliniczne.

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni

40 mg, DS

t 35 %

Zalecana jest mniejsza początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni

40 mg, DS

t 3 %

Zalecana jest mniejsza początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

& Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany obrazują prosty stosunek pomiędzy wartością uzyskaną w przypadku leków podawanych równocześnie i wartością uzyskaną dla samej 39

atorwastatyny (np. zmiana 1-krotna = brak zmiany). Dane podane w postaci procentowej (%) zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).

#    Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

*    Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dla atorwastatyny oraz AUC składników aktywnych (atorwastatyny i metabolitów).

A Ekwiwalent aktywności całkowitej atorwastatyny Wzrost przedstawiony jest jako „t”, spadek jako „j”

OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy dziennie; QID = cztery razy dziennie

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych podawanych równocześnie

Atorwastatyna i sposób dawkowania

Produkt leczniczy podawany równocześnie

Produkt

leczniczy/Dawka (mg)

Zmiana

AUC&

Zalecenia kliniczne

80 mg OD przez 10 dni

Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni

t 15 %

Pacjenci otrzymuj ący digoksynę powinni być odpowiednio monitorowani.

40 mg OD przez 22 dni

Doustna antykoncepcja OD, 2 miesiące

-    noretindron 1 mg

-    etynyloestradiol 35 pg

t 28 % t 19 %

Brak specjalnych zaleceń

80 mg OD przez 15 dni

Fenazon, 600 mg SD

t 3 %

Brak specjalnych zaleceń

&Data given as % change represent % difference relative to atorvastatin alone (i.e., 0% = no change) * Co-administration of multiple doses of atorvastatin and phenazone showed little or no detectable effect in the clearance of phenazone.

Increase is indicated as “t”, decrease as “ j”

OD = once daily; SD = single dose

4.6    Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegające ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Atorvagen jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad

atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Dlatego też Atorvagen nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewaj ą, że są w ciąży. Leczenie Atorvagen powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3.)

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące Atorvagen nie powinny karmić niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3)

Płodność

W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3)..

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Atorvagen nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

4.8    Działania niepożądane

In the atorvastatin placebo-controlled clinical trial database of 16,066 (8755 atorwastatyna vs. 7311 placebo)

patients treated for a mean period of 53 weeks, 5.2% of patients on atorvastatin discontinued due to adverse reactions compared to 4.0% of the patients on placebo.

Based on data from clinical studies and extensive post-marketing experience, the following table presents the adverse reaction profile for Atorvastatin.

Estimated frequencies of reactions are ranked according to the following convention: common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/1,000); very rare (< 1/10,000).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne.

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja.

Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie.

Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne.

Bardzo rzadko: utrata słuchu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.

Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby.

Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy. wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców.

Niezbyt często:ból szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania produktu Atorvagen obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie miernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów

przyjmujących Atorvagen. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmuj ących produkt Atorvagen. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt Atorvagen (patrz punkt 4.4).

W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane:

•    Zaburzenia seksualne.

•    Depresja

•    Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego

leczenia (patrz punkt 4.4).

• Cukrzyca: Częstość występowania zależeć będzie od obecności bądź braku czynników ryzyka

(poziom glukozy na czczo > 5,6 mmol/L, BMI>30kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież

Kliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa zawierają dane dotyczące 249 dzieci, u których stosowano atorwastatynę, spośród których 7 pacjentów było w wieku <6 lat, 14 pacjentów było w wieku od 6 do 9. lat, a 228 pacjentów było w wieku od 10 do 17. lat.

Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy.

Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi

Na podstawie dostępnych danych, spodziewane częstotliwość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Doświadczenie w odniesieniu do długoterminowego bezpieczeństwa w stosowaniu u dzieci i młodzieży jest w tej chwili niewielkie.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma żadnego dostępnego swoistego leczenia przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie objawowe, w razie potrzeby należy zastosować leczenie wspomagające. Należy monitorować czynność wątroby oraz aktywność CK w surowicy. Atorwastatyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza i z tego powodu hemodializa nie zwiększa w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1    Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C 10AA 05

Atorwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany, odpowiedzialnego za przekształcenie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu.

W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny VLDL (lipoproteiny o bardzo małej gęstości), które są uwalniane do krwi i transportowane do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) ulegaj ą katabolizmowi głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w surowicy i lipoprotein w osoczu poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilaj ąc w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie oraz ilość cząstek LDL. Powoduje ona znaczny i stały wzrost aktywności receptorów LDL połączony z korzystnymi zmianami jakościowymi krążących cząstek LDL. Atorwastatyna znacznie zmniejsza stężenie cholesterolu LDL u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reaguj ą na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu oceniającym zależność efektu od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (o 34-46%), cholesterolu LDL-C (o 41-61 %), apolipoproteiny B (o 34-50 %) oraz triglicerydów (o 14-33%). Atorwastatyna powodowała różnie nasilone ale niewielkie zwiększenie stężenia HDL-C oraz apoliproteiny A1. Uzyskano zgodne wyniki u chorych z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, nierodzinnymi postaciami hipercholesterolemii i hiperlipidemią mieszaną, w tym również u chorych z cukrzycą insulinoniezależną.

Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu-LDL i apolipoproteiny B powoduje obniżenie ryzyka wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii u pacjentów z chorobą wieńcową. W tym randomizowanym wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano na początku badania i po 18 miesiącach u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (N=253) nie stwierdzono postępu miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główne kryterium badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Występowała statystycznie znamienna różnica działania atorwastatyny w porównaniu z działaniem prawastatyny (p=0,02). Wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. konieczność wykonania rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, śmierć wieńcowa) nie był oceniany w tym badaniu.

W grupie leczonej atorwastatyną, stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) uległo zmniejszeniu do wartości średniej 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), zaś w grupie leczonej prawastatyną, stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu do

wartości średniej 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znaczące zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu całkowitego (TC) o 34,1% (prawastatyna o 18,4%; p<0,0001), średniego stężenia triglicerydów (TG) o 20% (prawastatyna o 6,8%; p<0,0009), a średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0; p<0,0001). Atorwastatyna zwiększała średnie stężenie cholesterolu HDL (HDL-C) o 2,9% (prawastatyna o 5,6%; p=NZ). Stwierdzono zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4% w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu ze zmniejszeniem o 5,2% w grupie leczonej prawastatyną (p<0,0001).

Wyniki badania uzyskano stosując dawkę 80 mg. Z tego powodu nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.

Dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyj ęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacj ą lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie - placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na powodującą zgon i niepowodującą zgonu chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą badaniu ASCOT-LLA (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm),. W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, bez uprzedniego zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego <6,5 mmol/l (251 mg/dl).

U wszystkich pacjentów stwierdzono co najmniej 3 spośród uprzednio ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męska, wiek >55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, choroba wieńcowa w wywiadzie rodzinnym występująca u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyte zdarzenie mózgowo-naczyniowe, swoiste zmiany w EKG, białkomocz/albuminuria. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do udziału w badaniu ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego pod wpływem atorwastatyny przedstawiało się następująco:

Zdarzenie

Zmniejszenie

ryzyka

względnego

(%)

Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs. placebo)

Zmniejszenie

ryzyka

bezwzględnego1

(%)

Wartość p

Choroba

wieńcowa

powoduj ąca zgon

i zawał mięśnia

sercowego

niepowodujący

zgonu

36%

100 vs 154

1.1%

0.0005

Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi

rewaskularyzacji

łącznie

20%

389 vs. 483

1.9%

0.0008

Zdarzenia wieńcowe łącznie

29%

178 vs. 247

1.4%

0.0006

'Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lat.

CHD = choroba wieńcowa, MI = zawał mięśnia sercowego

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (odpowiednio 185 wobec 212 zdarzeń, p=0,17 oraz 74 wobec 82 zdarzeń, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet), korzystne działanie atorwastatyny obserwowano u mężczyzn, lecz nie u kobiet, być może z powodu małej częstości zdarzeń w podgrupie kobiet. Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (odpowiednio 38 wobec 30 oraz 17 wobec 12), jednak różnice te nie były istotne statystycznie. Stwierdzono znamienną zależność skuteczności leczenia od wyjściowo stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego badania (choroba wieńcowa powodująca zgon plus zawał mięśnia sercowego niepowodujący zgonu) było znamiennie niższe u pacjentów leczonych amlodypiną (HR 0,47 (0,320,69); p=0,00008), lecz nie u pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17); p=0,0287).

Wpływ atorwastatyny na powodującą zgon i niepowodującą zgonu chorobę sercowo-naczyniową oceniano też w badaniu CARDS (the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), randomizowanym wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym z użyciem oryginalnego leku wśród pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób sercowo-naczyniowych oraz stężeniem LDL-C <4,14 mmol/l (160 mg/dl) i TG <6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) przez okres obserwacji, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego pod wpływem atorwastatyny przedstawiało się następująco:

Zdarzenie

Zmniejszenie

Liczba zdarzeń

Zmniejszenie

Wartość p

ryzyka

(atorwastatyna

ryzyka

względnego

vs. placebo)

bezwzględnego1

(%)

(%)

Duże zdarzenie sercowo-naczyniowe (powoduj ący zgon i niepowoduj ący zgonu ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, zabieg rewaskularyzacji, udar mózgu)

37%

83 vs. 127

3.2%

0.0010

Zawał mięśnia sercowego (powoduj ący zgon i niepowodujący zgonu ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego)

42%

38 vs. 64

1.9%

0.0070

Udary mózgu (powoduj ące zgon i niepowodujące zgonu)

48%

21 vs. 39

1.3%

0.0163

'Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, przeszczep omijający PTCA = przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w efektach leczenia w zależności od płci, wieku pacjenta ani wyjściowego stężenia LDL-C. Obserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie otrzymującej placebo wobec 61 w grupie leczonej atorwastatyną ; p=0,0592. Ponowny udar mózgu

W badaniu SPARCL (the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na udar mózgu oceniano u 4731 pacjentów, którzy przebyli w ciągu poprzednich 6 miesięcy udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia (TIA), bez choroby wieńcowej w wywiadzie. 60% pacjentów stanowili mężczyźni w wieku 21-92 lat (średnia 63 lata) z wyjściowym stężeniem LDL wynoszącym 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 1,9 mmol/l (73 mg/dl) w grupie leczonej atorwastatyną oraz 3,3 mmol/l (129 mg/dl) w grupie, której podawano placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 lat.

Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego badania, tj. udaru mózgu powodującego zgon lub niepowodującego zgonu o 15% (HR 0,85; 95% przedział ufności (CI), 0,72-1,00; p=0,05 oraz 0,84; 95% CI 0,71-0,99; p=0,03 po skorygowaniu względem czynników wyjściowych) w porównaniu z placebo. Śmiertelność ogólna wynosiła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.

W analizie post-hoc, atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość występowania udaru niedokrwiennego (218/2365), 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) oraz zwiększała częstość występowania udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu z placebo.

• Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy wzięli udział w badaniu po przebyciu udaru krwotocznego (7/45 dla atorwastatyny wobec 2/48 dla placebo; HR 0,46; 95%CI, 0,84-19,57) zaś ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego było w obu grupach zbliżone (3/45 dla atorwastatyny wobec 2/48 dla placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

• Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy wzięli udział w badaniu po przebyciu udaru lakunarnego (20/708 dla atorwastatyny wobec 4/701 dla placebo; HR 4,99;

95% CI, 1,71-14,61), natomiast ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego było u tych pacjentów również zmniejszone (79/708 dla atorwastatyny wobec 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że ryzyko netto wystąpienia udaru mózgu jest zwiększone u pacjentów z udarem lakunarnym w wywiadzie przebytym zawałem jamistym mózgu, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę.

Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 15,6% (7/45) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym. Śmiertelność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) w grupie otrzymującej placebo w podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat

W otwartym, 8-tygodniowym z udziałem dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią i wyjściowym stężeniem LDL-C > 4 mmol/l, oceniano farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo i tolerancję stosowania atorwastatyny. Do badania zakwalifikowano 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. W grupie A było 15 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 12 lat będących w 1 fazie wg. skali dojrzałości płciowej Tannera, natomiast w grupie B było 17 dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat będących w > 2 fazie wg. skali dojrzałości płciowej Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w grupie A wynosił 5 mg na dobę w postaci tabletki do żucia i 10 mg na dobę w postaci tabletki w grupie B. Jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w 4 tygodniu badania i atorwastatyna była dobrze tolerowana, możliwe było podwojenie stosowanej dawki.

Średnie stężenie LDL-C, VLDL-C i apolipoproteiny B uległo zmniejszeniu w drugim tygodniu u wszystkich badanych. U pacjentów u których podwojono dawkę, dodatkowe obniżenie stężeń zaobserwowano w trakcie pierwszego badani już po 2 tygodniach od zwiększenia dawki. Średnie procentowe obniżenie stężeń parametrów lipidowych było podobne w obu badanych grupach, niezależnie od tego czy pacjenci byli leczeni dawką początkową czy jej dwukrotnością. Średnia zmiana procentowa od wartości wyjściowej dla LDL-C i całkowitego cholesterolu wynosiła w tygodniu 8 odpowiednio 40% i 30% w zakresie ekspozycji.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat

W badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby, kontrolowanym placebo, kontynuowanym w postaci badania otwartej fazy uczestniczyło 187 chłopców i dziewcząt po pokwitaniu, w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,1 lat), z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników badania randomizowano do grupy leczonej przez 26 tygodni atorwastatyną (n=140) lub placebo (n=47), a następnie obie grupy były leczone atorwastatyną przez kolejne 26 tygodni. Przez pierwsze 4 tygodnie dawka atorwastatyny wynosiła 10 mg raz na dobę. Jeżeli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l dawkę zwiększano do 20 mg raz na dobę. W czasie 26-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą, atorwastatyna znacząco obniżała stężenie cholesterolu całkowitego, LDL-C, TG oraz apolipoproteiny B. Po 26-tygodniowej fazie z podwójną ślepą próbą, średnie stężenie LDL-C w grupie leczonej atorwastatyną wynosiło 3,38 mmol/l (zakres 1,81 - 6,26 mmol/l) i odpowiednio 5,91 mmol/l (zakres 3,93 - 9,96 mmol/l) w grupie stosującej placebo.

W dodatkowym badaniu pediatrycznym z udziałem pacjentów z hipercholesterolemią, w wieku od 10 do 18 lat, porównującym atorwastatynę z kolestypolem, wykazano że po 26 tygodniach leczenia, w grupie leczonej atorwastatyną (n=25) uzyskano istotne obniżenie stężenia LDL-C (p <0,05) w porównaniu z grupą leczoną kolestypolem (n=31).

W badaniu typu „compassionate use” uczestniczyło 46 dzieci z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną), u których stosowano atorwastatynę , zwiększając dawki stosownie do odpowiedzi na leczenie (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie prowadzono przez 3 lata: stężenie LDL-C obniżyło się o 36%.

Nie została ustalona długoterminowa skuteczność leczenia atorwastatyną u dzieci w celu zmniejszenia zachorowalności oraz śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań atorwastatyny u dzieci w wieku od 0 do 6 lat, leczonych z powodu hipercholesterolemii heterozygotycznej oraz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, u których atorwastatyna była stosowana w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, złożonej (mieszanej) hipercholesterolemii, pierwotnej hipercholesterolemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 informacje dotyczące stosowania u dzieci).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna wchłania się szybko po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Dostępność biologiczna atorwastatyny po przyjęciu tabletek powlekanych wynosi 95-99% w porównaniu z dostępnością biologiczną atorwastatyny w postaci roztworu doustnego. Całkowita dostępność biologiczna atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa dostępność aktywnego inhibitora reduktazy HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest spowodowana wstępnym klirensem przez błonę śluzową przewodu pokarmowego i (lub) tak zwanym metabolizmem pierwszego przejścia przez wątrobę.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza w > 98%.

Biotransformacj a

Atorwastatyna jest metabolizowana z udziałem cytochromu P 450 3A4 do pochodnych orto- i para-hydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Związki te są dalej metabolizowane w wyniku glukuronidacji. Hamowanie in vitro reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i para-hydroksylowe jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70 % działania hamującego reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Wydalanie

Po przejściu wątrobowych i (lub) pozawątrobowych przemian metabolicznych atorwastatyna jest wydalana głównie z żółcią. Jednak nie wydaje się, aby atorwastatyna ulegała w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny w osoczu człowieka wynosi około 14 godzin. Z powodu obecności czynnych metabolitów okres półtrwania działania hamuj ącego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20-30 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest wyższe u zdrowych osób w podeszłym wieku, niż u osób młodszych, jednak działanie zmniejszające stężenie lipidów we krwi jest w obu grupach porównywalne.

Dzieci

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią i wyjściwoym stężeniem LDL-C > 4 mmol/l, będących w 1 fazie dojrzałości płciowej wg. skali Tannera (n=15), oraz w > 2 fazie dojrzałości płciowej wg. skali Tannera, stosowano atorwastatynę w dawkach 5 lub 10 mg na dobę w postaci tabletek do żucia, lub odpowiednio 10 lub 20 mg na dobę w postaci tabletek powlekanych. Masa ciała była jedyną istotną zmienną w modelu populacji PK atorwastatyny. Pozorny klirens atorwastatyny u pacjentów pediatrycznych okazał się podobny do dorosłych po przeskalowaniu według proporcji masy ciała. Obserwowano równomierne obniżenie stężenia LDL-C i triglicerydów w całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny i ekspozycji na hydroksyatorwastatynę.

Płeć

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (u kobiet stężenie maksymalne w osoczu jest w przybliżeniu 20% większe dla Cma, zaś AUC jest 10 % mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie maj ą znaczenia klinicznego, a różnica we wpływie na stężenie lipidów we krwi u kobiet i mężczyzn nie jest znacząca.

Niewydolność nerek

Choroby nerek nie mają wpływu na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu oraz ich działanie na lipidy we krwi.

Niewydolność wątroby

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax i AUC są w przybliżeniu odpowiednio 16-krotnie i 11-krotnie wyższe) u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby spowodowaną alkoholizmem (skala Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1:

W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową. U szczurów istniej ą dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.


6.1    Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki

Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu węglan bezwodny Celuloza mikrokrystaliczna bezwodna L-arginina Laktoza bezwodna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian

Otoczka

Opadry White OY-B-28920 zawierająca:

Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171)

Talk

Lecytyna Guma ksantan

6.2    Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

6.3    Okres ważności

Blistry OPA/Al/PVC/Al 2 lata

Blistry PVC/Aclar oraz butelki 18 miesięcy

Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.

6.4    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blistry OPA/Al/PVC/Al: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Nieprzezroczyste butelki z HDPE: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Blistry PVC/Aclar: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony wilgocią, blister przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczysta butelka z HDPE (zawierająca stabilox - saszetkę ze środkiem pochłaniającym tlen) oraz zakrętką z PP zawierająca 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 200, 250 i 500tabletek.

Blistry PVC/Aclar (Aclar/PVC/Al) lub nieprzezroczyste blistry OPA/Al/PVC/Al zawierające 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek oraz opakowania kalendarzowe zawierające 28 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Generics [UK] Ltd

Station Close, Potters Bar, EN6 1TL

Wielka Brytania

8.    NUMER (-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Atorvagen, 40 mg, tabletki powlekane

2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

2.1.    Opis ogólny

Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny ( w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej).

2.2.    Skład jakościowy i ilościowy

Substancje pomocnicze:

Każda tabletka zawiera 170 mg laktozy bezwodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

Białe, podłużne, dwuwypukłe tabletki powlekane, z rowkiem dzielącym po jednej stronie i wytłoczonym napisem „40” po drugiej stronie.

4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia

Atorvagen jest wskazany jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u pacjentów dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku powyżej 10 lat z pierwotną hipercholesterolemią, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub hiperlipidemią złożoną mieszaną (odpowiadającą typowi IIa lub typowi IIb według klasyfikacji Fredricksona), w przypadku niezadowalającej odpowiedzi na stosowanie specjalnej diety oraz innych niefarmakologicznych metod leczenia. Atorvagen jest również wskazany w obniżaniu stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np.afereza cholesterolu-LDL), lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów, u których ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1), wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka.

4.2    Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Atorvagen pacjent powinien stosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu i utrzymywać ją przez cały okres leczenia lekiem Atorvagen.

Dawki należy ustalać indywidualnie w zależności od wyjściowego stężenia cholesterolu LDL-C (LDL-C), celu terapeutycznego oraz odpowiedzi pacjenta na leczenie. Modyfikację dawkowania należy przeprowadzać w odstępach 4-tygodniowych lub dłuższych. Maksymalna dawka wynosi 80 mg jeden raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia oraz hiperlipidemia złożona (mieszana)

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu leczniczego Atorvagen raz na dobę. Odpowiedź na leczenie obserwuje się w ciągu 2 tygodni leczenia, a maksymalne działanie lecznicze osiąga się zwykle w ciągu 4 tygodni. Działanie leku utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka początkowa wynosi 10 mg Atorvagen na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta i modyfikować w odstępach 4-tygodniowych do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększać dawkę do dawki maksymalnej 80 mg na dobę albo stosować dawkę 40 mg Atorvagen jeden raz na dobę razem z lekiem wiążącym kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosowano dawki atorwastatyny od 10 do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorvagen powinien być stosowany u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. afereza LDL), lub gdy inne podobne metody leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach zapobiegania pierwotnego stosowana dawka wynosiła 10 mg/dobę. W celu uzyskania stężenia (LDL-C) odpowiadającego aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku.

Uposledzenie czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Upośledzenie czynności wątroby

Atorvagen należy stosować ostrożnie u pacjentów upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i

5.2) . Stosowanie Atorvagen jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt

4.3) .

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek atorwastatyny u pacjentów w wieku powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leku u dzieci powinno być nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu hiperlipidemii u dzieci, a pacjenci powinni być oceniani w regularnych odstępach czasu w celu oceny postępów leczenia.

U pacjentów powyżej 10. roku życia zalecana dawka wynosi 10 mg atorwastatyny na dobę zwiekszana do 20 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną odpowiedzią i toleranją pacjenta na leczenie . Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci dawek powyżej 20 mg, co odpowiada około 0.5 mg/kg m.c. są ograniczone.

Doświadczenia dotyczące stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku od 6 do 10 lat są ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10.

Dla tej grupy wiekowej inne formy farmaceutyczne / dawki mogą być bardziej odpowiednie.

Sposób podawania

Atorvagen podawany jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.

4.5 Przeciwwskazania

Atorvagen jest przeciwwskazany u pacjentów:

-    z nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu leczniczego

- z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się podwyższoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi niewyjaśnionego pochodzenia, 3-krotnie przekraczającą górną granicę normy (GGN).

-    w okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania czynności wątroby oraz regularnie monitorować wyniki tych badań w czasie stosowania preparatu.

U pacjentów wykazujących jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby należy przeprowadzić badania kontrolne wątroby.

Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do normalizacji wyników. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz większego niż trzykrotna wartość GGN zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie Atorvagen (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania Atorvagen u pacjentów nadużywaj ących alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

W analizie post-hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawno przeszli udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA- ang. Transient Ischaemic Attack) stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych u pacjentów leczonych dawką 80 mg atorwastatyny w porównaniu z placebo. Zwiększone ryzyko stwierdzano zwłaszcza u pacjentów z udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym przebytym przed rozpoczęciem udziału w badaniu. U pacjentów z uprzednim udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym, stosunek zagrożeń do korzyści nie jest określony, a potencjalne ryzyko udaru niedokrwiennego powinno zostać starannie rozważone przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wywierać wpływ na mięśnie szkieletowe i powodować ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię, która może doprowadzić do rozpadu mięśni szkieletowych (rabdomioliza), charakteryzuj ącego się znacznie zwiększoną aktywnością CK (>10-krotnie powyżej górnej granicy normy), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed leczeniem

Atorwastatynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozpadu mięśni szkieletowych. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

•    - Zaburzenia czynności nerek

•    - Niedoczynność tarczycy

•    - Wrodzone zaburzenia mięśni w wywiadzie indywidualnym lub rodzinnym

•    - Wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów

w wywiadzie

•    - Choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu

•    - U osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia badań w kierunku innych czynników predysponujących do wystąpienia rozpadu mięśni

szkieletowych.

• W sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt

4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2)

W powyższych przypadkach należy rozważyć ryzyko związane z rozpoczęciem leczeniem względem potencjalnych korzyści. Zalecana jest dokładna obserwacja objawów klinicznych. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (>5-krotnie powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiary aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po forsownym wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innej przypuszczalnej alternatywnej przyczyny zwiększenia aktywności CK, ponieważ interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5-krotnie powyżej GGN) należy powtórzyć oznaczenie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

-    Należy wyjaśnić pacjentowi, że musi natychmiast informować o wystąpieniu bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, zwłaszcza gdy towarzyszą temu zmęczenie i gorączka.

-    W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy przeprowadzić u pacjenta badanie aktywności CK, a w przypadku znacznego zwiększenia (>5-krotnie powyżej GGN)

należy odstawić lek.

-    Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort na co dzień, należy rozważyć przerwanie leczenia nawet, jeśli aktywność CK wynosi < 5-krotnie powyżej GGN.

-    Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć stosowanie atorwastatyny lub innej statyny, w najmniejszej dawce i przy ścisłym monitorowaniu stanu pacjenta.

-    Leczenie atorwastatyną należy przerwać w przypadku klinicznie znaczącego zwiększenia aktywności CK (>10-krotnie powyżej GGN), lub w przypadku wystąpienia lub podejrzenia rozpadu

mięśni szkieletowych (rabdomiolizy).

Jednoczesne leczenie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory transportera (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, erytromycyny, niacyny oraz ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (nie wchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego, dlatego też należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania atorwastatyny podczas terapii kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przed długi okres czasu, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Może się ona objawiać dusznością, suchym kaszlem i pogorszeniem stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W razie podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, terapię statynami należy przerwać.

Cukrzyca

Istnieją dowody na to, że statyny jako klasa leków podnoszą poziom glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów, należących do grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą doprowadzić do tak jawnej hiperglikemii, że odpowiednim postępowaniem będzie leczenie przeciwcukrzycowe. Ryzyko to jest jednak więcej niż zrównoważone przez wpływ tych leków na obniżenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Pacjenci z grup ryzyka (poziom glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie) powinni być szczegółowo monitorowani zgodnie z krajowymi wytycznymi, zarówno klinicznie jak i pod względem wyników badań laboratoryjnych.

Substancje pomocnicze

Atorvagen zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie u dzieci

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych leków na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera białek, np.: transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib.

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, powinno się unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, stiripentolu, ketokonazolu, worikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, etc.). W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, powinno się rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil and flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory transportera białek

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątroby na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie monitorowani.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%) gdy kolestypol był podawany jednocześnie z produktem Atorvagen. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy produkt Atorvagen i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek.

Kwas fusydowy

Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kwasem fusydowym. Tak jak w przypadku innych statyn, po wprowadzeniu produktów na rynek zgłaszano poważne problemy dotyczące mięśni, w tym rabdomiolizę podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyn i kwasu fusydowego. Mechanizm tej interakcji jest nieznany. Pacjentów należy ściśle monitorować i może być wskazane tymczasowe odstawienie atorwastatyny.

Wpływ atorwastatyny na inne leki stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmuj ący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu Atorvagen i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczącyh interakcji ze środkami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nie przyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego.

Tabela 1: Wpływ równoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

Równocześnie stosowany produkt leczniczy i sposób dawkowania

Atorwastatyna

Dawka (mg)

Zmiana

AUC&

Zalecenia kliniczne#

Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (od 14 do 21 dnia)

40 mg w dniu 1, 10 mg w dniu 20

T 9.4-krotna

W przypadku gdy równoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, nie należy przekraczać 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się kliniczne monitorowanie takich pacjentów.

Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dzień, stabilna dawka

10 mg OD przez 28 dni

T 8.7-krotna

Lopinavir 400 mg BID/ Rytonavir 100 mg BID, 14 dni

20 mg OD przez 4 dni

T 5.9-krotna

W przypadku gdy równoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, zaleca się stosowanie jej mniejszych dawek podtrzymujących. W przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 20 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów.

Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni

80 mg OD przez 8 dni

T 4.4-krotna

Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od 5-7 dnia, zwiększone do 400 mg BID 8 dnia), w dniach 518, 30 min po podaniu atorwastatyny

40 mg OD przez 4 dni

T 3.9-krotna

W przypadku gdy równoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, zaleca się stosowanie jej mniejszych dawek podtrzymuj ących. W przypadku dawek atorwastatyny przekraczaj ących 40 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów.

Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni

10 mg OD przez 4 dni

T 3,3-krotna

Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni

40 mg, SD

T 3.3-krotna

Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni

T 2.5-krotna

Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni

T 2,3-krotna

Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 28 dni

T 1,7-krotnaA

Brak specjalnych zaleceń

Sok grejpfrutowy, 240 mL OD*

40 mg, SD

T 37 %

Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego i przyjmowanie atorwastatyny nie jest zalecane.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dni

40 mg, SD

T 51 %

Po włączeniu leczenia diltiazemem lub dostosowaniu jego dawki zalecane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta.

Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni

10 mg, SD

T 33 %a

Zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka

80 mg, SD

T 18 %

Brak specjalnych zaleceń

Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie

10 mg OD przez 4 tygodnie

l mniej niż

1%a

Brak specjalnych zaleceń

Zobojętniająca kwas zawiesina wodorotlenków magnezu i glinu, 30 mL QID, 2 tygodnie

10 mg OD przez 4 tygodnie

l 35 %a

Brak specjalnych zaleceń

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni

10 mg przez 3 dni

l 41 %

Brak specjalnych zaleceń

Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (równoczesne podawanie)

40 mg, DS

T 30 %

W przypadku, gdy nie można uniknąć skojarzonego stosowania atorwastatyny i

Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (rozdzielone dawki)

40 mg, DS

j 80 %

ryfampicyny, zaleca się jednoczesne podawanie tych leków oraz monitorowanie kliniczne.

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni

40 mg, DS

t 35 %

Zalecana jest mniejsza początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni

40 mg, DS

t 3 %

Zalecana jest mniejsza początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

& Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany obrazują prosty stosunek pomiędzy wartością uzyskaną w przypadku leków podawanych równocześnie i wartością uzyskaną dla samej 39

atorwastatyny (np. zmiana 1-krotna = brak zmiany). Dane podane w postaci procentowej (%) zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).

#    Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

*    Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dla atorwastatyny oraz AUC składników aktywnych (atorwastatyny i metabolitów).

A Ekwiwalent aktywności całkowitej atorwastatyny Wzrost przedstawiony jest jako „t”, spadek jako „ j”

OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy dziennie; QID = cztery razy dziennie

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych podawanych równocześnie

Atorwastatyna i sposób dawkowania

Produkt leczniczy podawany równocześnie

Produkt

leczniczy/Dawka (mg)

Zmiana

AUC&

Zalecenia kliniczne

80 mg OD przez 10 dni

Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni

t 15 %

Pacjenci otrzymuj ący digoksynę powinni być odpowiednio monitorowani.

40 mg OD przez 22 dni

Doustna antykoncepcja OD, 2 miesiące

-    noretindron 1 mg

-    etynyloestradiol 35 pg

t 28 % t 19 %

Brak specjalnych zaleceń

80 mg OD przez 15 dni

Fenazon, 600 mg SD

t 3 %

Brak specjalnych zaleceń

&Data given as % change represent % difference relative to atorvastatin alone (i.e., 0% = no change) * Co-administration of multiple doses of atorvastatin and phenazone showed little or no detectable effect in the clearance of phenazone.

Increase is indicated as “t”, decrease as “ j”

OD = once daily; SD = single dose

4.6    Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegające ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Atorvagen jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad

atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Dlatego też Atorvagen nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewaj ą, że są w ciąży. Leczenie Atorvagen powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3.)

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące Atorvagen nie powinny karmić niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3)

Płodność

W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3)..

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Atorvagen nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

4.8    Działania niepożądane

In the atorvastatin placebo-controlled clinical trial database of 16,066 (8755 atorwastatyna vs. 7311 placebo)

patients treated for a mean period of 53 weeks, 5.2% of patients on atorvastatin discontinued due to adverse reactions compared to 4.0% of the patients on placebo.

Based on data from clinical studies and extensive post-marketing experience, the following table presents the adverse reaction profile for Atorvastatin.

Estimated frequencies of reactions are ranked according to the following convention: common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/1,000); very rare (< 1/10,000).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne.

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja.

Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie.

Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne.

Bardzo rzadko: utrata słuchu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.

Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby.

Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy. wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców.

Niezbyt często:ból szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania produktu Atorvagen obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie miernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących Atorvagen. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmuj ących produkt Atorvagen. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt Atorvagen (patrz punkt 4.4).

W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane:

•    Zaburzenia seksualne.

•    Depresja

•    Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego

leczenia (patrz punkt 4.4).

• Cukrzyca: Częstość występowania zależeć będzie od obecności bądź braku czynników ryzyka

(poziom glukozy na czczo > 5,6 mmol/L, BMI>30kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież

Kliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa zawierają dane dotyczące 249 dzieci, u których stosowano atorwastatynę, spośród których 7 pacjentów było w wieku <6 lat, 14 pacjentów było w wieku od 6 do 9. lat, a 228 pacjentów było w wieku od 10 do 17. lat.

Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy.

Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi

Na podstawie dostępnych danych, spodziewane częstotliwość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Doświadczenie w odniesieniu do długoterminowego bezpieczeństwa w stosowaniu u dzieci i młodzieży jest w tej chwili niewielkie.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma żadnego dostępnego swoistego leczenia przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie objawowe, w razie potrzeby należy zastosować leczenie wspomagające. Należy monitorować czynność wątroby oraz aktywność CK w surowicy. Atorwastatyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza i z tego powodu hemodializa nie zwiększa w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1    Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C 10AA 05

Atorwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany, odpowiedzialnego za przekształcenie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu.

W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny VLDL (lipoproteiny o bardzo małej gęstości), które są uwalniane do krwi i transportowane do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) ulegaj ą katabolizmowi głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w surowicy i lipoprotein w osoczu poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilaj ąc w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie oraz ilość cząstek LDL. Powoduje ona znaczny i stały wzrost aktywności receptorów LDL połączony z korzystnymi zmianami jakościowymi krążących cząstek LDL. Atorwastatyna znacznie zmniejsza stężenie cholesterolu LDL u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reaguj ą na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu oceniającym zależność efektu od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (o 34-46%), cholesterolu LDL-C (o 41-61 %), apolipoproteiny B (o 34-50 %) oraz triglicerydów (o 14-33%). Atorwastatyna powodowała różnie nasilone ale niewielkie zwiększenie stężenia HDL-C oraz apoliproteiny A1. Uzyskano zgodne wyniki u chorych z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, nierodzinnymi postaciami hipercholesterolemii i hiperlipidemią mieszaną, w tym również u chorych z cukrzycą insulinoniezależną.

Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu-LDL i apolipoproteiny B powoduje obniżenie ryzyka wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii u pacjentów z chorobą wieńcową. W tym randomizowanym wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano na początku badania i po 18 miesiącach u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (N=253) nie stwierdzono postępu miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główne kryterium badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Występowała statystycznie znamienna różnica działania atorwastatyny w porównaniu z działaniem prawastatyny (p=0,02). Wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. konieczność wykonania rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, śmierć wieńcowa) nie był oceniany w tym badaniu.

W grupie leczonej atorwastatyną, stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) uległo zmniejszeniu do wartości średniej 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), zaś w grupie leczonej prawastatyną, stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu do

wartości średniej 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znaczące zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu całkowitego (TC) o 34,1% (prawastatyna o 18,4%; p<0,0001), średniego stężenia triglicerydów (TG) o 20% (prawastatyna o 6,8%; p<0,0009), a średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0; p<0,0001). Atorwastatyna zwiększała średnie stężenie cholesterolu HDL (HDL-C) o 2,9% (prawastatyna o 5,6%; p=NZ). Stwierdzono zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4% w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu ze zmniejszeniem o 5,2% w grupie leczonej prawastatyną (p<0,0001).

Wyniki badania uzyskano stosując dawkę 80 mg. Z tego powodu nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.

Dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyj ęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacj ą lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie - placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na powodującą zgon i niepowodującą zgonu chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą badaniu ASCOT-LLA (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm),. W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, bez uprzedniego zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego <6,5 mmol/l (251 mg/dl).

U wszystkich pacjentów stwierdzono co najmniej 3 spośród uprzednio ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męska, wiek >55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, choroba wieńcowa w wywiadzie rodzinnym występująca u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyte zdarzenie mózgowo-naczyniowe, swoiste zmiany w EKG, białkomocz/albuminuria. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do udziału w badaniu ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego pod wpływem atorwastatyny przedstawiało się następująco:

Zdarzenie

Zmniejszenie

ryzyka

względnego

(%)

Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs. placebo)

Zmniejszenie

ryzyka

bezwzględnego1

(%)

Wartość p

Choroba

wieńcowa

powoduj ąca zgon

i zawał mięśnia

sercowego

niepowodujący

zgonu

36%

100 vs 154

1.1%

0.0005

Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi

rewaskularyzacji

łącznie

20%

389 vs. 483

1.9%

0.0008

Zdarzenia wieńcowe łącznie

29%

178 vs. 247

1.4%

0.0006

'Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lat.

CHD = choroba wieńcowa, MI = zawał mięśnia sercowego

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (odpowiednio 185 wobec 212 zdarzeń, p=0,17 oraz 74 wobec 82 zdarzeń, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet), korzystne działanie atorwastatyny obserwowano u mężczyzn, lecz nie u kobiet, być może z powodu małej częstości zdarzeń w podgrupie kobiet. Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (odpowiednio 38 wobec 30 oraz 17 wobec 12), jednak różnice te nie były istotne statystycznie. Stwierdzono znamienną zależność skuteczności leczenia od wyjściowo stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego badania (choroba wieńcowa powodująca zgon plus zawał mięśnia sercowego niepowodujący zgonu) było znamiennie niższe u pacjentów leczonych amlodypiną (HR 0,47 (0,320,69); p=0,00008), lecz nie u pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17); p=0,0287).

Wpływ atorwastatyny na powodującą zgon i niepowodującą zgonu chorobę sercowo-naczyniową oceniano też w badaniu CARDS (the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), randomizowanym wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym z użyciem oryginalnego leku wśród pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób sercowo-naczyniowych oraz stężeniem LDL-C <4,14 mmol/l (160 mg/dl) i TG <6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) przez okres obserwacji, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego pod wpływem atorwastatyny przedstawiało się następująco:

Zdarzenie

Zmniejszenie

Liczba zdarzeń

Zmniejszenie

Wartość p

ryzyka

(atorwastatyna

ryzyka

względnego

vs. placebo)

bezwzględnego1

(%)

(%)

Duże zdarzenie sercowo-naczyniowe (powoduj ący zgon i niepowoduj ący zgonu ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, zabieg rewaskularyzacji, udar mózgu)

37%

83 vs. 127

3.2%

0.0010

Zawał mięśnia sercowego (powoduj ący zgon i niepowodujący zgonu ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego)

42%

38 vs. 64

1.9%

0.0070

Udary mózgu (powoduj ące zgon i niepowodujące zgonu)

48%

21 vs. 39

1.3%

0.0163

'Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, przeszczep omijający PTCA = przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w efektach leczenia w zależności od płci, wieku pacjenta ani wyjściowego stężenia LDL-C. Obserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie otrzymującej placebo wobec 61 w grupie leczonej atorwastatyną ; p=0,0592. Ponowny udar mózgu

W badaniu SPARCL (the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na udar mózgu oceniano u 4731 pacjentów, którzy przebyli w ciągu poprzednich 6 miesięcy udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia (TIA), bez choroby wieńcowej w wywiadzie. 60% pacjentów stanowili mężczyźni w wieku 21-92 lat (średnia 63 lata) z wyjściowym stężeniem LDL wynoszącym 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 1,9 mmol/l (73 mg/dl) w grupie leczonej atorwastatyną oraz 3,3 mmol/l (129 mg/dl) w grupie, której podawano placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 lat.

Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego badania, tj. udaru mózgu powodującego zgon lub niepowodującego zgonu o 15% (HR 0,85; 95% przedział ufności (CI), 0,72-1,00; p=0,05 oraz 0,84; 95% CI 0,71-0,99; p=0,03 po skorygowaniu względem czynników wyjściowych) w porównaniu z placebo. Śmiertelność ogólna wynosiła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.

W analizie post-hoc, atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość występowania udaru niedokrwiennego (218/2365), 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) oraz zwiększała częstość występowania udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu z placebo.

• Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy wzięli udział w badaniu po przebyciu udaru krwotocznego (7/45 dla atorwastatyny wobec 2/48 dla placebo; HR 0,46; 95%CI, 0,84-19,57) zaś ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego było w obu grupach zbliżone (3/45 dla atorwastatyny wobec 2/48 dla placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

• Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy wzięli udział w badaniu po przebyciu udaru lakunarnego (20/708 dla atorwastatyny wobec 4/701 dla placebo; HR 4,99;

95% CI, 1,71-14,61), natomiast ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego było u tych pacjentów również zmniejszone (79/708 dla atorwastatyny wobec 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że ryzyko netto wystąpienia udaru mózgu jest zwiększone u pacjentów z udarem lakunarnym w wywiadzie przebytym zawałem jamistym mózgu, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę.

Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 15,6% (7/45) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym. Śmiertelność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) w grupie otrzymującej placebo w podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat

W otwartym, 8-tygodniowym z udziałem dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią i wyjściowym stężeniem LDL-C > 4 mmol/l, oceniano farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo i tolerancję stosowania atorwastatyny. Do badania zakwalifikowano 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. W grupie A było 15 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 12 lat będących w 1 fazie wg. skali dojrzałości płciowej Tannera, natomiast w grupie B było 17 dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat będących w > 2 fazie wg. skali dojrzałości płciowej Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w grupie A wynosił 5 mg na dobę w postaci tabletki do żucia i 10 mg na dobę w postaci tabletki w grupie B. Jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w 4 tygodniu badania i atorwastatyna była dobrze tolerowana, możliwe było podwojenie stosowanej dawki.

Średnie stężenie LDL-C, VLDL-C i apolipoproteiny B uległo zmniejszeniu w drugim tygodniu u wszystkich badanych. U pacjentów u których podwojono dawkę, dodatkowe obniżenie stężeń zaobserwowano w trakcie pierwszego badani już po 2 tygodniach od zwiększenia dawki. Średnie procentowe obniżenie stężeń parametrów lipidowych było podobne w obu badanych grupach, niezależnie od tego czy pacjenci byli leczeni dawką początkową czy jej dwukrotnością. Średnia zmiana procentowa od wartości wyjściowej dla LDL-C i całkowitego cholesterolu wynosiła w tygodniu 8 odpowiednio 40% i 30% w zakresie ekspozycji.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat

W badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby, kontrolowanym placebo, kontynuowanym w postaci badania otwartej fazy uczestniczyło 187 chłopców i dziewcząt po pokwitaniu, w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,1 lat), z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników badania randomizowano do grupy leczonej przez 26 tygodni atorwastatyną (n=140) lub placebo (n=47), a następnie obie grupy były leczone atorwastatyną przez kolejne 26 tygodni. Przez pierwsze 4 tygodnie dawka atorwastatyny wynosiła 10 mg raz na dobę. Jeżeli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l dawkę zwiększano do 20 mg raz na dobę. W czasie 26-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą, atorwastatyna znacząco obniżała stężenie cholesterolu całkowitego, LDL-C, TG oraz apolipoproteiny B. Po 26-tygodniowej fazie z podwójną ślepą próbą, średnie stężenie LDL-C w grupie leczonej atorwastatyną wynosiło 3,38 mmol/l (zakres 1,81 - 6,26 mmol/l) i odpowiednio 5,91 mmol/l (zakres 3,93 - 9,96 mmol/l) w grupie stosującej placebo.

W dodatkowym badaniu pediatrycznym z udziałem pacjentów z hipercholesterolemią, w wieku od 10 do 18 lat, porównującym atorwastatynę z kolestypolem, wykazano że po 26 tygodniach leczenia, w grupie leczonej atorwastatyną (n=25) uzyskano istotne obniżenie stężenia LDL-C (p <0,05) w porównaniu z grupą leczoną kolestypolem (n=31).

W badaniu typu „compassionate use” uczestniczyło 46 dzieci z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną), u których stosowano atorwastatynę , zwiększając dawki stosownie do odpowiedzi na leczenie (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie prowadzono przez 3 lata: stężenie LDL-C obniżyło się o 36%.

Nie została ustalona długoterminowa skuteczność leczenia atorwastatyną u dzieci w celu zmniejszenia zachorowalności oraz śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań atorwastatyny u dzieci w wieku od 0 do 6 lat, leczonych z powodu hipercholesterolemii heterozygotycznej oraz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, u których atorwastatyna była stosowana w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, złożonej (mieszanej) hipercholesterolemii, pierwotnej hipercholesterolemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 informacje dotyczące stosowania u dzieci).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna wchłania się szybko po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Dostępność biologiczna atorwastatyny po przyjęciu tabletek powlekanych wynosi 95-99% w porównaniu z dostępnością biologiczną atorwastatyny w postaci roztworu doustnego. Całkowita dostępność biologiczna atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa dostępność aktywnego inhibitora reduktazy HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest spowodowana wstępnym klirensem przez błonę śluzową przewodu pokarmowego i (lub) tak zwanym metabolizmem pierwszego przejścia przez wątrobę.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza w > 98%.

Biotransformacj a

Atorwastatyna jest metabolizowana z udziałem cytochromu P 450 3A4 do pochodnych orto- i para-hydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Związki te są dalej metabolizowane w wyniku glukuronidacji. Hamowanie in vitro reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i para-hydroksylowe jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70 % działania hamującego reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Wydalanie

Po przejściu wątrobowych i (lub) pozawątrobowych przemian metabolicznych atorwastatyna jest wydalana głównie z żółcią. Jednak nie wydaje się, aby atorwastatyna ulegała w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny w osoczu człowieka wynosi około 14 godzin. Z powodu obecności czynnych metabolitów okres półtrwania działania hamuj ącego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20-30 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest wyższe u zdrowych osób w podeszłym wieku, niż u osób młodszych, jednak działanie zmniejszające stężenie lipidów we krwi jest w obu grupach porównywalne.

Dzieci

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią i wyjściwoym stężeniem LDL-C > 4 mmol/l, będących w 1 fazie dojrzałości płciowej wg. skali Tannera (n=15), oraz w > 2 fazie dojrzałości płciowej wg. skali Tannera, stosowano atorwastatynę w dawkach 5 lub 10 mg na dobę w postaci tabletek do żucia, lub odpowiednio 10 lub 20 mg na dobę w postaci tabletek powlekanych. Masa ciała była jedyną istotną zmienną w modelu populacji PK atorwastatyny. Pozorny klirens atorwastatyny u pacjentów pediatrycznych okazał się podobny do dorosłych po przeskalowaniu według proporcji masy ciała. Obserwowano równomierne obniżenie stężenia LDL-C i triglicerydów w całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny i ekspozycji na hydroksyatorwastatynę.

Płeć

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (u kobiet stężenie maksymalne w osoczu jest w przybliżeniu 20% większe dla Cma, zaś AUC jest 10 % mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie maj ą znaczenia klinicznego, a różnica we wpływie na stężenie lipidów we krwi u kobiet i mężczyzn nie jest znacząca.

Niewydolność nerek

Choroby nerek nie mają wpływu na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu oraz ich działanie na lipidy we krwi.

Niewydolność wątroby

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax i AUC są w przybliżeniu odpowiednio 16-krotnie i 11-krotnie wyższe) u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby spowodowaną alkoholizmem (skala Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1:

W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową. U szczurów istniej ą dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.


6.1    Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki

Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu węglan bezwodny Celuloza mikrokrystaliczna bezwodna L-arginina Laktoza bezwodna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian

Otoczka

Opadry White OY-B-28920 zawierająca:

Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171)

Talk

Lecytyna

Guma ksantan (E415)

6.2    Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

6.3    Okres ważności

Blistry OPA/Al/PVC/Al 2 lata

Blistry PVC/Aclar oraz butelki 18 miesięcy

Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.

6.4    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

OPA/Al/PVC/Al: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Nieprzezroczyste butelki z HDPE: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Blistry PVC/Aclar: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony wilgocią, blister przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczysta butelka z HDPE (zawierająca stabilox - saszetkę ze środkiem pochłaniającym tlen) oraz zakrętką z PP zawierająca 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90 tabletek.

Nieprzezroczyste blistry OPA/Al/PVC/Al zawierające 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek oraz opakowania kalendarzowe zawierające 28 tabletek.

6.6    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Generics [UK] Ltd

Station Close, Potters Bar, EN6 1TL

Wielka Brytania

8.    NUMER (-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.    NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atorvagen, 80 mg, tabletki powlekane

2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

2.1.    Opis ogólny

Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny ( w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej).

2.2.    Skład jakościowy i ilościowy

Substancje pomocnicze:

Każda tabletka zawiera 340 mg laktozy bezwodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

Białe, podłużne, dwuwypukłe tabletki powlekane, z rowkiem dzielącym po jednej stronie i wytłoczonym napisem „80” po drugiej stronie.

4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia

Atorvagen jest wskazany jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u pacjentów dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku powyżej 10 lat z pierwotną hipercholesterolemią, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub hiperlipidemią złożoną mieszaną (odpowiadającą typowi IIa lub typowi IIb według klasyfikacji Fredricksona), w przypadku niezadowalającej odpowiedzi na stosowanie specjalnej diety oraz innych niefarmakologicznych metod leczenia. Atorvagen jest również wskazany w obniżaniu stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np.afereza cholesterolu-LDL), lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów, u których ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1), wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka.

4.2    Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Atorvagen pacjent powinien stosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu i utrzymywać ją przez cały okres leczenia lekiem Atorvagen.

Dawki należy ustalać indywidualnie w zależności od wyjściowego stężenia cholesterolu LDL-C (LDL-C), celu terapeutycznego oraz odpowiedzi pacjenta na leczenie. Modyfikację dawkowania należy przeprowadzać w odstępach 4-tygodniowych lub dłuższych. Maksymalna dawka wynosi 80 mg jeden raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia oraz hiperlipidemia złożona (mieszana)

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu leczniczego Atorvagen raz na dobę. Odpowiedź na leczenie obserwuje się w ciągu 2 tygodni leczenia, a maksymalne działanie lecznicze osiąga się zwykle w ciągu 4 tygodni. Działanie leku utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka początkowa wynosi 10 mg Atorvagen na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta i modyfikować w odstępach 4-tygodniowych do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększać dawkę do dawki maksymalnej 80 mg na dobę albo stosować dawkę 40 mg Atorvagen jeden raz na dobę razem z lekiem wiążącym kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosowano dawki atorwastatyny od 10 do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorvagen powinien być stosowany u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. afereza LDL), lub gdy inne podobne metody leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach zapobiegania pierwotnego stosowana dawka wynosiła 10 mg/dobę. W celu uzyskania stężenia (LDL-C) odpowiadającego aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku.

Uposledzenie czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Upośledzenie czynności wątroby

Atorvagen należy stosować ostrożnie u pacjentów upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i

5.2) . Stosowanie Atorvagen jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt

4.3) .

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek atorwastatyny u pacjentów w wieku powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leku u dzieci powinno być nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu hiperlipidemii u dzieci, a pacjenci powinni być oceniani w regularnych odstępach czasu w celu oceny postępów leczenia.

U pacjentów powyżej 10. roku życia zalecana dawka wynosi 10 mg atorwastatyny na dobę zwiekszana do 20 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną odpowiedzią i toleranją pacjenta na leczenie . Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci dawek powyżej 20 mg, co odpowiada około 0.5 mg/kg m.c. są ograniczone.

Doświadczenia dotyczące stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku od 6 do 10 lat są ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10.

Dla tej grupy wiekowej inne formy farmaceutyczne / dawki mogą być bardziej odpowiednie.

Sposób podawania

Atorvagen podawany jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.

4.6 Przeciwwskazania

Atorvagen jest przeciwwskazany u pacjentów:

-    z nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu leczniczego

-    z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się podwyższoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi niewyjaśnionego pochodzenia, 3-krotnie przekraczającą górną granicę normy (GGN).

-    w okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania czynności wątroby oraz regularnie monitorować wyniki tych badań w czasie stosowania preparatu.

U pacjentów wykazujących jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby należy przeprowadzić badania kontrolne wątroby.

Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do normalizacji wyników. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz większego niż trzykrotna wartość GGN zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie Atorvagen (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania Atorvagen u pacjentów nadużywaj ących alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

W analizie post-hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawno przeszli udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA- ang. Transient Ischaemic Attack) stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych u pacjentów leczonych dawką 80 mg atorwastatyny w porównaniu z placebo. Zwiększone ryzyko stwierdzano zwłaszcza u pacjentów z udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym przebytym przed rozpoczęciem udziału w badaniu. U pacjentów z uprzednim udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym, stosunek zagrożeń do korzyści nie jest określony, a potencjalne ryzyko udaru niedokrwiennego powinno zostać starannie rozważone przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wywierać wpływ na mięśnie szkieletowe i powodować ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię, która może doprowadzić do rozpadu mięśni szkieletowych (rabdomioliza), charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością CK (>10-krotnie powyżej górnej granicy normy), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed leczeniem

Atorwastatynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozpadu mięśni szkieletowych. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

•    - Zaburzenia czynności nerek

•    - Niedoczynność tarczycy

•    - Wrodzone zaburzenia mięśni w wywiadzie indywidualnym lub rodzinnym

•    - Wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów

w wywiadzie

•    - Choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu

•    - U osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia badań w kierunku innych czynników predysponujących do wystąpienia rozpadu mięśni

szkieletowych.

• W sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt

4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2)

W powyższych przypadkach należy rozważyć ryzyko związane z rozpoczęciem leczeniem względem potencjalnych korzyści. Zalecana jest dokładna obserwacja objawów klinicznych. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (>5-krotnie powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiary aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po forsownym wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innej przypuszczalnej alternatywnej przyczyny zwiększenia aktywności CK, ponieważ interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5-krotnie powyżej GGN) należy powtórzyć oznaczenie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

-    Należy wyjaśnić pacjentowi, że musi natychmiast informować o wystąpieniu bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, zwłaszcza gdy towarzyszą temu zmęczenie i gorączka.

-    W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy przeprowadzić u pacjenta badanie aktywności CK, a w przypadku znacznego zwiększenia (>5-krotnie powyżej GGN)

należy odstawić lek.

-    Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort na co dzień, należy rozważyć przerwanie leczenia nawet, jeśli aktywność CK wynosi < 5-krotnie powyżej GGN.

-    Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć stosowanie atorwastatyny lub innej statyny, w najmniejszej dawce i przy ścisłym monitorowaniu stanu pacjenta.

-    Leczenie atorwastatyną należy przerwać w przypadku klinicznie znaczącego zwiększenia aktywności CK (>10-krotnie powyżej GGN), lub w przypadku wystąpienia lub podejrzenia rozpadu

mięśni szkieletowych (rabdomiolizy).

Jednoczesne leczenie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory transportera (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, erytromycyny, niacyny oraz ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (nie wchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego, dlatego też należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania atorwastatyny podczas terapii kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przed długi okres czasu, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Może się ona objawiać dusznością, suchym kaszlem i pogorszeniem stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W razie podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, terapię statynami należy przerwać.

Cukrzyca

Istnieją dowody na to, że statyny jako klasa leków podnoszą poziom glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów, należących do grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą doprowadzić do tak jawnej hiperglikemii, że odpowiednim postępowaniem będzie leczenie przeciwcukrzycowe. Ryzyko to jest jednak więcej niż zrównoważone przez wpływ tych leków na obniżenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Pacjenci z grup ryzyka (poziom glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie) powinni być szczegółowo monitorowani zgodnie z krajowymi wytycznymi, zarówno klinicznie jak i pod względem wyników badań laboratoryjnych.

Substancje pomocnicze

Atorvagen zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie u dzieci

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych leków na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera białek, np.: transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib.

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, powinno się unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, stiripentolu, ketokonazolu, worikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, etc.). W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, powinno się rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil and flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory transportera białek

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątroby na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie monitorowani.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%) gdy kolestypol był podawany jednocześnie z produktem Atorvagen. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy produkt Atorvagen i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek.

Kwas fusydowy

Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kwasem fusydowym. Tak jak w przypadku innych statyn, po wprowadzeniu produktów na rynek zgłaszano poważne problemy dotyczące mięśni, w tym rabdomiolizę podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyn i kwasu fusydowego. Mechanizm tej interakcji jest nieznany. Pacjentów należy ściśle monitorować i może być wskazane tymczasowe odstawienie atorwastatyny.

Wpływ atorwastatyny na inne leki stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmuj ący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu Atorvagen i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczącyh interakcji ze środkami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nie przyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego.

Tabela 1: Wpływ równoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

Równocześnie stosowany produkt leczniczy i sposób dawkowania

Atorwastatyna

Dawka (mg)

Zmiana

AUC&

Zalecenia kliniczne#

Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (od 14 do 21 dnia)

40 mg w dniu 1, 10 mg w dniu 20

T 9.4-krotna

W przypadku gdy równoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, nie należy przekraczać 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się kliniczne monitorowanie takich pacjentów.

Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dzień, stabilna dawka

10 mg OD przez 28 dni

T 8.7-krotna

Lopinavir 400 mg BID/ Rytonavir 100 mg BID, 14 dni

20 mg OD przez 4 dni

T 5.9-krotna

W przypadku gdy równoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, zaleca się stosowanie jej mniejszych dawek podtrzymujących. W przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 20 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów.

Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni

80 mg OD przez 8 dni

T 4.4-krotna

Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od 5-7 dnia, zwiększone do 400 mg BID 8 dnia), w dniach 518, 30 min po podaniu atorwastatyny

40 mg OD przez 4 dni

T 3.9-krotna

W przypadku gdy równoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, zaleca się stosowanie jej mniejszych dawek podtrzymuj ących. W przypadku dawek atorwastatyny przekraczaj ących 40 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów.

Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni

10 mg OD przez 4 dni

T 3,3-krotna

Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni

40 mg, SD

T 3.3-krotna

Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni

T 2.5-krotna

Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni

T 2,3-krotna

Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 28 dni

T 1,7-krotnaA

Brak specjalnych zaleceń

Sok grejpfrutowy, 240 mL OD*

40 mg, SD

T 37 %

Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego i przyjmowanie atorwastatyny nie jest zalecane.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dni

40 mg, SD

T 51 %

Po włączeniu leczenia diltiazemem lub dostosowaniu jego dawki zalecane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta.

Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni

10 mg, SD

T 33 %a

Zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka

80 mg, SD

T 18 %

Brak specjalnych zaleceń

Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie

10 mg OD przez 4 tygodnie

l mniej niż

1%a

Brak specjalnych zaleceń

Zobojętniająca kwas zawiesina wodorotlenków magnezu i glinu, 30 mL QID, 2 tygodnie

10 mg OD przez 4 tygodnie

l 35 %a

Brak specjalnych zaleceń

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni

10 mg przez 3 dni

l 41 %

Brak specjalnych zaleceń

Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (równoczesne podawanie)

40 mg, DS

T 30 %

W przypadku, gdy nie można uniknąć skojarzonego stosowania atorwastatyny i

Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (rozdzielone dawki)

40 mg, DS

j 80 %

ryfampicyny, zaleca się jednoczesne podawanie tych leków oraz monitorowanie kliniczne.

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni

40 mg, DS

t 35 %

Zalecana jest mniejsza początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni

40 mg, DS

t 3 %

Zalecana jest mniejsza początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

& Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany obrazują prosty stosunek pomiędzy wartością uzyskaną w przypadku leków podawanych równocześnie i wartością uzyskaną dla samej 39

atorwastatyny (np. zmiana 1-krotna = brak zmiany). Dane podane w postaci procentowej (%) zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).

#    Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

*    Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dla atorwastatyny oraz AUC składników aktywnych (atorwastatyny i metabolitów).

A Ekwiwalent aktywności całkowitej atorwastatyny Wzrost przedstawiony jest jako „t”, spadek jako „j”

OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy dziennie; QID = cztery razy dziennie

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych podawanych równocześnie

Atorwastatyna i sposób dawkowania

Produkt leczniczy podawany równocześnie

Produkt

leczniczy/Dawka (mg)

Zmiana

AUC&

Zalecenia kliniczne

80 mg OD przez 10 dni

Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni

t 15 %

Pacjenci otrzymuj ący digoksynę powinni być odpowiednio monitorowani.

40 mg OD przez 22 dni

Doustna antykoncepcja OD, 2 miesiące

-    noretindron 1 mg

-    etynyloestradiol 35 pg

t 28 % t 19 %

Brak specjalnych zaleceń

80 mg OD przez 15 dni

Fenazon, 600 mg SD

t 3 %

Brak specjalnych zaleceń

&Data given as % change represent % difference relative to atorvastatin alone (i.e., 0% = no change) * Co-administration of multiple doses of atorvastatin and phenazone showed little or no detectable effect in the clearance of phenazone.

Increase is indicated as “t”, decrease as “ j”

OD = once daily; SD = single dose

4.6    Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegające ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Atorvagen jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad

atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Dlatego też Atorvagen nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewaj ą, że są w ciąży. Leczenie Atorvagen powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3.)

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące Atorvagen nie powinny karmić niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3)

Płodność

W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3)..

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Atorvagen nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

4.8    Działania niepożądane

In the atorvastatin placebo-controlled clinical trial database of 16,066 (8755 atorwastatyna vs. 7311 placebo)

patients treated for a mean period of 53 weeks, 5.2% of patients on atorvastatin discontinued due to adverse reactions compared to 4.0% of the patients on placebo.

Based on data from clinical studies and extensive post-marketing experience, the following table presents the adverse reaction profile for Atorvastatin.

Estimated frequencies of reactions are ranked according to the following convention: common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/1,000); very rare (< 1/10,000).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne.

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja.

Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie.

Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne.

Bardzo rzadko: utrata słuchu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.

Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby.

Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy. wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców.

Niezbyt często:ból szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania produktu Atorvagen obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie miernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących Atorvagen. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmuj ących produkt Atorvagen. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt Atorvagen (patrz punkt 4.4).

W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane:

•    Zaburzenia seksualne.

•    Depresja

•    Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego

leczenia (patrz punkt 4.4).

• Cukrzyca: Częstość występowania zależeć będzie od obecności bądź braku czynników ryzyka

(poziom glukozy na czczo > 5,6 mmol/L, BMI>30kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież

Kliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa zawierają dane dotyczące 249 dzieci, u których stosowano atorwastatynę, spośród których 7 pacjentów było w wieku <6 lat, 14 pacjentów było w wieku od 6 do 9. lat, a 228 pacjentów było w wieku od 10 do 17. lat.

Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy.

Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi

Na podstawie dostępnych danych, spodziewane częstotliwość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Doświadczenie w odniesieniu do długoterminowego bezpieczeństwa w stosowaniu u dzieci i młodzieży jest w tej chwili niewielkie.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma żadnego dostępnego swoistego leczenia przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie objawowe, w razie potrzeby należy zastosować leczenie wspomagające. Należy monitorować czynność wątroby oraz aktywność CK w surowicy. Atorwastatyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza i z tego powodu hemodializa nie zwiększa w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1    Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C 10AA 05

Atorwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany, odpowiedzialnego za przekształcenie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu.

W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny VLDL (lipoproteiny o bardzo małej gęstości), które są uwalniane do krwi i transportowane do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) ulegaj ą katabolizmowi głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w surowicy i lipoprotein w osoczu poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilaj ąc w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie oraz ilość cząstek LDL. Powoduje ona znaczny i stały wzrost aktywności receptorów LDL połączony z korzystnymi zmianami jakościowymi krążących cząstek LDL. Atorwastatyna znacznie zmniejsza stężenie cholesterolu LDL u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reaguj ą na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu oceniającym zależność efektu od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (o 34-46%), cholesterolu LDL-C (o 41-61 %), apolipoproteiny B (o 34-50 %) oraz triglicerydów (o 14-33%). Atorwastatyna powodowała różnie nasilone ale niewielkie zwiększenie stężenia HDL-C oraz apoliproteiny A1. Uzyskano zgodne wyniki u chorych z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, nierodzinnymi postaciami hipercholesterolemii i hiperlipidemią mieszaną, w tym również u chorych z cukrzycą insulinoniezależną.

Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu-LDL i apolipoproteiny B powoduje obniżenie ryzyka wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii u pacjentów z chorobą wieńcową. W tym randomizowanym wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano na początku badania i po 18 miesiącach u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (N=253) nie stwierdzono postępu miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główne kryterium badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Występowała statystycznie znamienna różnica działania atorwastatyny w porównaniu z działaniem prawastatyny (p=0,02). Wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. konieczność wykonania rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, śmierć wieńcowa) nie był oceniany w tym badaniu.

W grupie leczonej atorwastatyną, stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) uległo zmniejszeniu do wartości średniej 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), zaś w grupie leczonej prawastatyną, stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu do

wartości średniej 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znaczące zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu całkowitego (TC) o 34,1% (prawastatyna o 18,4%; p<0,0001), średniego stężenia triglicerydów (TG) o 20% (prawastatyna o 6,8%; p<0,0009), a średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0; p<0,0001). Atorwastatyna zwiększała średnie stężenie cholesterolu HDL (HDL-C) o 2,9% (prawastatyna o 5,6%; p=NZ). Stwierdzono zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4% w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu ze zmniejszeniem o 5,2% w grupie leczonej prawastatyną (p<0,0001).

Wyniki badania uzyskano stosując dawkę 80 mg. Z tego powodu nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.

Dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyj ęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacj ą lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie - placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na powodującą zgon i niepowodującą zgonu chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą badaniu ASCOT-LLA (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm),. W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, bez uprzedniego zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego <6,5 mmol/l (251 mg/dl).

U wszystkich pacjentów stwierdzono co najmniej 3 spośród uprzednio ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męska, wiek >55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, choroba wieńcowa w wywiadzie rodzinnym występująca u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyte zdarzenie mózgowo-naczyniowe, swoiste zmiany w EKG, białkomocz/albuminuria. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do udziału w badaniu ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego pod wpływem atorwastatyny przedstawiało się następująco:

Zdarzenie

Zmniejszenie

ryzyka

względnego

(%)

Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs. placebo)

Zmniejszenie

ryzyka

bezwzględnego1

(%)

Wartość p

Choroba

wieńcowa

powoduj ąca zgon

i zawał mięśnia

sercowego

niepowodujący

zgonu

36%

100 vs 154

1.1%

0.0005

Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi

rewaskularyzacji

łącznie

20%

389 vs. 483

1.9%

0.0008

Zdarzenia wieńcowe łącznie

29%

178 vs. 247

1.4%

0.0006

'Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lat.

CHD = choroba wieńcowa, MI = zawał mięśnia sercowego

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (odpowiednio 185 wobec 212 zdarzeń, p=0,17 oraz 74 wobec 82 zdarzeń, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet), korzystne działanie atorwastatyny obserwowano u mężczyzn, lecz nie u kobiet, być może z powodu małej częstości zdarzeń w podgrupie kobiet. Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (odpowiednio 38 wobec 30 oraz 17 wobec 12), jednak różnice te nie były istotne statystycznie. Stwierdzono znamienną zależność skuteczności leczenia od wyjściowo stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego badania (choroba wieńcowa powodująca zgon plus zawał mięśnia sercowego niepowodujący zgonu) było znamiennie niższe u pacjentów leczonych amlodypiną (HR 0,47 (0,320,69); p=0,00008), lecz nie u pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17); p=0,0287).

Wpływ atorwastatyny na powodującą zgon i niepowodującą zgonu chorobę sercowo-naczyniową oceniano też w badaniu CARDS (the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), randomizowanym wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym z użyciem oryginalnego leku wśród pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób sercowo-naczyniowych oraz stężeniem LDL-C <4,14 mmol/l (160 mg/dl) i TG <6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) przez okres obserwacji, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego pod wpływem atorwastatyny przedstawiało się następująco:

Zdarzenie

Zmniejszenie

Liczba zdarzeń

Zmniejszenie

Wartość p

ryzyka

(atorwastatyna

ryzyka

względnego

vs. placebo)

bezwzględnego1

(%)

(%)

Duże zdarzenie sercowo-naczyniowe (powoduj ący zgon i niepowoduj ący zgonu ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, zabieg rewaskularyzacji, udar mózgu)

37%

83 vs. 127

3.2%

0.0010

Zawał mięśnia sercowego (powoduj ący zgon i niepowodujący zgonu ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego)

42%

38 vs. 64

1.9%

0.0070

Udary mózgu (powoduj ące zgon i niepowodujące zgonu)

48%

21 vs. 39

1.3%

0.0163

'Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, przeszczep omijający PTCA = przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w efektach leczenia w zależności od płci, wieku pacjenta ani wyjściowego stężenia LDL-C. Obserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie otrzymującej placebo wobec 61 w grupie leczonej atorwastatyną ; p=0,0592. Ponowny udar mózgu

W badaniu SPARCL (the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na udar mózgu oceniano u 4731 pacjentów, którzy przebyli w ciągu poprzednich 6 miesięcy udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia (TIA), bez choroby wieńcowej w wywiadzie. 60% pacjentów stanowili mężczyźni w wieku 21-92 lat (średnia 63 lata) z wyjściowym stężeniem LDL wynoszącym 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 1,9 mmol/l (73 mg/dl) w grupie leczonej atorwastatyną oraz 3,3 mmol/l (129 mg/dl) w grupie, której podawano placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 lat.

Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego badania, tj. udaru mózgu powodującego zgon lub niepowodującego zgonu o 15% (HR 0,85; 95% przedział ufności (CI), 0,72-1,00; p=0,05 oraz 0,84; 95% CI 0,71-0,99; p=0,03 po skorygowaniu względem czynników wyjściowych) w porównaniu z placebo. Śmiertelność ogólna wynosiła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.

W analizie post-hoc, atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość występowania udaru niedokrwiennego (218/2365), 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) oraz zwiększała częstość występowania udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu z placebo.

• Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy wzięli udział w badaniu po przebyciu udaru krwotocznego (7/45 dla atorwastatyny wobec 2/48 dla placebo; HR 0,46; 95%CI, 0,84-19,57) zaś ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego było w obu grupach zbliżone (3/45 dla atorwastatyny wobec 2/48 dla placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

• Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy wzięli udział w badaniu po przebyciu udaru lakunarnego (20/708 dla atorwastatyny wobec 4/701 dla placebo; HR 4,99;

95% CI, 1,71-14,61), natomiast ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego było u tych pacjentów również zmniejszone (79/708 dla atorwastatyny wobec 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że ryzyko netto wystąpienia udaru mózgu jest zwiększone u pacjentów z udarem lakunarnym w wywiadzie przebytym zawałem jamistym mózgu, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę.

Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 15,6% (7/45) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym. Śmiertelność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) w grupie otrzymującej placebo w podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat

W otwartym, 8-tygodniowym z udziałem dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią i wyjściowym stężeniem LDL-C > 4 mmol/l, oceniano farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo i tolerancję stosowania atorwastatyny. Do badania zakwalifikowano 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. W grupie A było 15 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 12 lat będących w 1 fazie wg. skali dojrzałości płciowej Tannera, natomiast w grupie B było 17 dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat będących w > 2 fazie wg. skali dojrzałości płciowej Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w grupie A wynosił 5 mg na dobę w postaci tabletki do żucia i 10 mg na dobę w postaci tabletki w grupie B. Jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w 4 tygodniu badania i atorwastatyna była dobrze tolerowana, możliwe było podwojenie stosowanej dawki.

Średnie stężenie LDL-C, VLDL-C i apolipoproteiny B uległo zmniejszeniu w drugim tygodniu u wszystkich badanych. U pacjentów u których podwojono dawkę, dodatkowe obniżenie stężeń zaobserwowano w trakcie pierwszego badani już po 2 tygodniach od zwiększenia dawki. Średnie procentowe obniżenie stężeń parametrów lipidowych było podobne w obu badanych grupach, niezależnie od tego czy pacjenci byli leczeni dawką początkową czy jej dwukrotnością. Średnia zmiana procentowa od wartości wyjściowej dla LDL-C i całkowitego cholesterolu wynosiła w tygodniu 8 odpowiednio 40% i 30% w zakresie ekspozycji.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat

W badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby, kontrolowanym placebo, kontynuowanym w postaci badania otwartej fazy uczestniczyło 187 chłopców i dziewcząt po pokwitaniu, w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,1 lat), z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników badania randomizowano do grupy leczonej przez 26 tygodni atorwastatyną (n=140) lub placebo (n=47), a następnie obie grupy były leczone atorwastatyną przez kolejne 26 tygodni. Przez pierwsze 4 tygodnie dawka atorwastatyny wynosiła 10 mg raz na dobę. Jeżeli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l dawkę zwiększano do 20 mg raz na dobę. W czasie 26-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą, atorwastatyna znacząco obniżała stężenie cholesterolu całkowitego, LDL-C, TG oraz apolipoproteiny B. Po 26-tygodniowej fazie z podwójną ślepą próbą, średnie stężenie LDL-C w grupie leczonej atorwastatyną wynosiło 3,38 mmol/l (zakres 1,81 - 6,26 mmol/l) i odpowiednio 5,91 mmol/l (zakres 3,93 - 9,96 mmol/l) w grupie stosującej placebo.

W dodatkowym badaniu pediatrycznym z udziałem pacjentów z hipercholesterolemią, w wieku od 10 do 18 lat, porównującym atorwastatynę z kolestypolem, wykazano że po 26 tygodniach leczenia, w grupie leczonej atorwastatyną (n=25) uzyskano istotne obniżenie stężenia LDL-C (p <0,05) w porównaniu z grupą leczoną kolestypolem (n=31).

W badaniu typu „compassionate use” uczestniczyło 46 dzieci z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną), u których stosowano atorwastatynę , zwiększając dawki stosownie do odpowiedzi na leczenie (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie prowadzono przez 3 lata: stężenie LDL-C obniżyło się o 36%.

Nie została ustalona długoterminowa skuteczność leczenia atorwastatyną u dzieci w celu zmniejszenia zachorowalności oraz śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań atorwastatyny u dzieci w wieku od 0 do 6 lat, leczonych z powodu hipercholesterolemii heterozygotycznej oraz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, u których atorwastatyna była stosowana w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, złożonej (mieszanej) hipercholesterolemii, pierwotnej hipercholesterolemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 informacje dotyczące stosowania u dzieci).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna wchłania się szybko po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Dostępność biologiczna atorwastatyny po przyjęciu tabletek powlekanych wynosi 95-99% w porównaniu z dostępnością biologiczną atorwastatyny w postaci roztworu doustnego. Całkowita dostępność biologiczna atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa dostępność aktywnego inhibitora reduktazy HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest spowodowana wstępnym klirensem przez błonę śluzową przewodu pokarmowego i (lub) tak zwanym metabolizmem pierwszego przejścia przez wątrobę.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza w > 98%.

Biotransformacj a

Atorwastatyna jest metabolizowana z udziałem cytochromu P 450 3A4 do pochodnych orto- i para-hydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Związki te są dalej metabolizowane w wyniku glukuronidacji. Hamowanie in vitro reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i para-hydroksylowe jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70 % działania hamującego reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Wydalanie

Po przejściu wątrobowych i (lub) pozawątrobowych przemian metabolicznych atorwastatyna jest wydalana głównie z żółcią. Jednak nie wydaje się, aby atorwastatyna ulegała w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny w osoczu człowieka wynosi około 14 godzin. Z powodu obecności czynnych metabolitów okres półtrwania działania hamuj ącego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20-30 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest wyższe u zdrowych osób w podeszłym wieku, niż u osób młodszych, jednak działanie zmniejszające stężenie lipidów we krwi jest w obu grupach porównywalne.

Dzieci

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią i wyjściwoym stężeniem LDL-C > 4 mmol/l, będących w 1 fazie dojrzałości płciowej wg. skali Tannera (n=15), oraz w > 2 fazie dojrzałości płciowej wg. skali Tannera, stosowano atorwastatynę w dawkach 5 lub 10 mg na dobę w postaci tabletek do żucia, lub odpowiednio 10 lub 20 mg na dobę w postaci tabletek powlekanych. Masa ciała była jedyną istotną zmienną w modelu populacji PK atorwastatyny. Pozorny klirens atorwastatyny u pacjentów pediatrycznych okazał się podobny do dorosłych po przeskalowaniu według proporcji masy ciała. Obserwowano równomierne obniżenie stężenia LDL-C i triglicerydów w całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny i ekspozycji na hydroksyatorwastatynę.

Płeć

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (u kobiet stężenie maksymalne w osoczu jest w przybliżeniu 20% większe dla Cma, zaś AUC jest 10 % mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie maj ą znaczenia klinicznego, a różnica we wpływie na stężenie lipidów we krwi u kobiet i mężczyzn nie jest znacząca.

Niewydolność nerek

Choroby nerek nie mają wpływu na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu oraz ich działanie na lipidy we krwi.

Niewydolność wątroby

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax i AUC są w przybliżeniu odpowiednio 16-krotnie i 11-krotnie wyższe) u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby spowodowaną alkoholizmem (skala Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1:

W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową. U szczurów istniej ą dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.


6.1    Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki

Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu węglan bezwodny Celuloza mikrokrystaliczna bezwodna L-arginina Laktoza bezwodna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian

Otoczka

Opadry White OY-B-28920 zawierająca:

Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171)

Talk

Lecytyna

Guma ksantan (E415)

6.2    Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

6.3    Okres ważności

Blistry OPA/Al/PVC/Al 2 lata

Blistry PVC/Aclar oraz butelki 18 miesięcy

Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.

6.4    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blistry OPA/Al/PVC/Al: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Nieprzezroczyste butelki z HDPE: Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Blistry PVC/Aclar: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony wilgocią, blister przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczysta butelka z HDPE (zawierająca stabilox - saszetkę ze środkiem pochłaniającym tlen) oraz zakrętką z PP zawierająca 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90 tabletek.

Blistry PVC/Aclar (Aclar/PVC/Al) lub nieprzezroczyste blistry OPA/Al/PVC/Al zawierające 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek oraz opakowania kalendarzowe zawierające 28 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Generics [UK] Ltd

Station Close, Potters Bar, EN6 1TL

Wielka Brytania

8.    NUMER (-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

85/143

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 10 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (YCH)


Każda tabletka zawiera 10 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.


3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Zawiera laktozę bezwodną. W celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.


4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


10 tabletek powlekanych 14 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 56 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 90 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych 200 tabletek powlekanych 250 tabletek powlekanych 500 tabletek powlekanych


5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA


Do stosowania doustnego. Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI_


Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.    INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.


8.    TERMIN WAŻNOŚCI


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.


10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA

NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Wielka Brytania

{logo Mylan}


12.    NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr:


13. NUMER SERII


Numer serii (Lot)


14.    OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI


Rp - produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza


15.    INSTRUKCJA UŻYCIA


16.    INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLEA


Atorvagen 10 mg


88/143

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 20 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (YCH)


Każda tabletka zawiera 20 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.


3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Zawiera laktozę bezwodną. W celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.


4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


10 tabletek powlekanych 14 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 56 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 90 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych 200 tabletek powlekanych 250 tabletek powlekanych

500 tabletek powlekanych_

5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA


Do stosowania doustnego. Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI_


Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.    INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.


8.    TERMIN WAŻNOŚCI


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.


10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA

NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Wielka Brytania

{logo Mylan}


12.    NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr:


13. NUMER SERII


Nr serii (Lot)


14.    OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI


Rp - produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza


15.    INSTRUKCJA UŻYCIA


16.    INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLEA


Atorvagen 20 mg


91/143

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 40 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (YCH)


Każda tabletka zawiera 40 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.


3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Zawiera laktozę bezwodną. W celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.


4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


10 tabletek powlekanych 14 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 56 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 90 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych 200 tabletek powlekanych 250 tabletek powlekanych 500 tabletek powlekanych


5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA


Do stosowania doustnego. Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI_


Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.    INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.


8.    TERMIN WAŻNOŚCI


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.


10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA

NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Wielka Brytania

{logo Mylan}


12.    NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr:


13. NUMER SERII


Nr serii (Lot)


14.    OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI


Rp - produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza


15.    INSTRUKCJA UŻYCIA


16.    INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLEA


Atorvagen 40 mg


94/143

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 80 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2.    ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CH)


Każda tabletka zawiera 80 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.


3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Zawiera laktozę bezwodną. W celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.


4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


10 tabletek powlekanych 14 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 56 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 90 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych 200 tabletek powlekanych 250 tabletek powlekanych 500 tabletek powlekanych


5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA


Do stosowania doustnego. Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI_


Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.    INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.


8.    TERMIN WAŻNOŚCI


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.


10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA

NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Wielka Brytania

{logo Mylan}


12.    NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr:


13. NUMER SERII


Nr serii (Lot)


14.    OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI


Rp - produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza


15.    INSTRUKCJA UŻYCIA


16. INFORMACJA PODANA BRAILLEA


Atorvagen 80 mg


97/143

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 10 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (YCH)


Każda tabletka zawiera 10 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.


3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Zawiera laktozę bezwodną. W celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.


4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


10 tabletek powlekanych 14 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 56 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 90 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych 200 tabletek powlekanych 250 tabletek powlekanych 500 tabletek powlekanych


5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA


Do stosowania doustnego. Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI_


Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.    INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.


10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA

NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Wielka Brytania

{logo Mylan}


12.    NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr:


13. NUMER SERII


Lot:


14.    OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI


Rp - produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza


15.    INSTRUKCJA UŻYCIA


16.    INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLEA


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 20 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (YCH)


Każda tabletka zawiera 20 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.


3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Zawiera laktozę bezwodną. W celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.


4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


10 tabletek powlekanych 14 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 56 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 90 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych 200 tabletek powlekanych 250 tabletek powlekanych 500 tabletek powlekanych


5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA


Do stosowania doustnego. Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI_


Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.    INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA

NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Wielka Brytania

{logo Mylan}

12.

NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

13.

NUMER SERII

Lot:

14.

OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp -

produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLEA

102/143

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 40 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (YCH)


Każda tabletka zawiera 40 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.


3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Zawiera laktozę bezwodną. W celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.


4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


10 tabletek powlekanych 14 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 56 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 90 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych 200 tabletek powlekanych 250 tabletek powlekanych 500 tabletek powlekanych


5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA


Do stosowania doustnego. Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI_


Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.    INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA

NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Wielka Brytania

{logo Mylan}

12.

NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

13.

NUMER SERII

Lot:

14.

OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp -

produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLEA

105/143

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 80 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (YCH)


Każda tabletka zawiera 80 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.


3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Zawiera laktozę bezwodną. W celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.


4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


10 tabletek powlekanych 14 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 56 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 90 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych 200 tabletek powlekanych 250 tabletek powlekanych 500 tabletek powlekanych


5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA


Do stosowania doustnego. Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI_


Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.    INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA

NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Wielka Brytania

{logo Mylan}

12.

NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

13.

NUMER SERII

Lot:

14.

OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp -

produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLEA

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 10 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (YCH)


Każda tabletka zawiera 10 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.


3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Zawiera laktozę bezwodną. W celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.


4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


10 tabletek powlekanych 14 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 56 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 84 tabletki powlekane 90 tabletek powlekanych 98 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych


5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA


Do stosowania doustnego. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI_


Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.    INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.


8.    TERMIN WAŻNOŚCI


Termin ważności (EXP)


Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA

NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Wielka Brytania

{logo Mylan}

12.

NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

13.

NUMER SERII

Numer serii (Lot)

14.

OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp -

produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLEA

Atorvagen 10 mg

110/143

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 20 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (YCH)


Każda tabletka zawiera 20 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.


3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Zawiera laktozę bezwodną. W celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.


4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


10 tabletek powlekanych 14 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 56 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 84 tabletki powlekane 90 tabletek powlekanych 98 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych


5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA


Do stosowania doustnego. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI_


Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.    INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.


8.    TERMIN WAŻNOŚCI


Termin ważności (EXP)


Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA

NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Wielka Brytania

{logo Mylan}

12.

NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp -

produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLEA

Atorvagen 20 mg

113/143

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 40 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (YCH)


Każda tabletka zawiera 40 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.


3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Zawiera laktozę bezwodną. W celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.


4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


10 tabletek powlekanych 14 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 56 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 84 tabletki powlekane 90 tabletek powlekanych 98 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych


5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA


Do stosowania doustnego. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI_


Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.    INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.


8.    TERMIN WAŻNOŚCI


Termin ważności (EXP)


9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA


Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.


10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA

NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Wielka Brytania

{logo Mylan}


12.    NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr:


13. NUMER SERII


Nr serii (Lot)


14.    OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI


Rp - produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza


15.    INSTRUKCJA UŻYCIA


16.    INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLEA


Atorvagen 40 mg


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 80 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2.    ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CH)


Każda tabletka zawiera 80 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Zawiera laktozę bezwodną. W celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.


4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


10 tabletek powlekanych 14 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 56 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 84 tabletki powlekane 90 tabletek powlekanych 98 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych


5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA


Do stosowania doustnego. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI_


Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.    INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.


8.    TERMIN WAŻNOŚCI


Termin ważności (EXP)


9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA


Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.


10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA

NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Wielka Brytania

{logo Mylan}


12.    NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr:


13. NUMER SERII


Nr serii (Lot)


14.    OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI


Rp - produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza


15.    INSTRUKCJA UŻYCIA


16. INFORMACJA PODANA BRAILLEA


Atorvagen 80 mg


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 10 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (YCH)


Każda tabletka zawiera 10 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.


3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Zawiera laktozę bezwodną. W celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.


4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


10 tabletek powlekanych 14 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 56 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 84 tabletki powlekane 90 tabletek powlekanych 98 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych


5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA


Do stosowania doustnego. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI_


Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.    INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.


8.    TERMIN WAŻNOŚCI


Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony wilgocią, blister przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.


10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA

NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Wielka Brytania

{logo Mylan}


12.    NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr:


13. NUMER SERII


Numer serii (Lot)


14.    OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI


Rp - produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza


15.    INSTRUKCJA UŻYCIA


16.    INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLEA


Atorvagen 10 mg


120/143

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 20 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (YCH)


Każda tabletka zawiera 20 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.


3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Zawiera laktozę bezwodną. W celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.


4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


10 tabletek powlekanych 14 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 56 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 84 tabletki powlekane 90 tabletek powlekanych 98 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych


5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA


Do stosowania doustnego. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI_


Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.    INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.


8.    TERMIN WAŻNOŚCI


Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony wilgocią, blister przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA

NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Wielka Brytania

{logo Mylan}

12.

NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp -

produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLEA

Atorvagen 20 mg

123/143

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 40 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (YCH)


Każda tabletka zawiera 40 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.


3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Zawiera laktozę bezwodną. W celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.


4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


10 tabletek powlekanych 14 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 56 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 84 tabletki powlekane 90 tabletek powlekanych 98 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych


5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA


Do stosowania doustnego. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI_


Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.    INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.


8.    TERMIN WAŻNOŚCI


Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony wilgocią, blister przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA

NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Wielka Brytania

{logo Mylan}

12.

NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp -

produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLEA

Atorvagen 40 mg

126/143

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 80 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2.    ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CH)


Każda tabletka zawiera 80 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.


3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Zawiera laktozę bezwodną. W celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.


4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


10 tabletek powlekanych 14 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 56 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 84 tabletki powlekane 90 tabletek powlekanych 98 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych


5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA


Do stosowania doustnego. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI_


Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.    INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.


8.    TERMIN WAŻNOŚCI


Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony wilgocią, blister przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA

NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Wielka Brytania

{logo Mylan}

12.

NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp -

produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAILLEA

Atorvagen 80 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 10 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd


3.    TERMIN WAŻNOŚCI


EXP:


4. NUMER SERII


LOT:


5. INNE


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 20 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd


3.    TERMIN WAŻNOŚCI


EXP:


4. NUMER SERII


LOT:


5. INNE


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atorvagen, 40 mg, tabletki powlekane (Atorvastatinum)


2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd


3.    TERMIN WAŻNOŚCI


EXP:


4. NUMER SERII


LOT:


5. INNE


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 80 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd


3.    TERMIN WAŻNOŚCI


EXP:


4. NUMER SERII


LOT:


5. INNE


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 10 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd


3.    TERMIN WAŻNOŚCI


EXP:


4. NUMER SERII


LOT:


5. INNE


PN WT ŚR CZW PT SOB ND


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 20 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd


3.    TERMIN WAŻNOŚCI


EXP:


4. NUMER SERII


LOT:


5. INNE


PN WT ŚR CZW PT SOB ND


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atorvagen, 40 mg, tabletki powlekane (Atorvastatinum)


2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd


3.    TERMIN WAŻNOŚCI


EXP:


4. NUMER SERII


LOT:


5. INNE


PN WT ŚR CZW PT SOB ND


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Atoryagen, 80 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)


2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Generics [UK] Ltd


3.    TERMIN WAŻNOŚCI


EXP:


4. NUMER SERII


LOT:


5. INNE


PN WT ŚR CZW PT SOB ND


Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Atorvagen, 10 mg, tabletki powlekane Atorvagen, 20 mg, tabletki powlekane Atorvagen, 40 mg, tabletki powlekane Atorvagen, 80 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.

-    Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

-    Należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki w razie jakichkolwiek wątpliwości.

-    Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

-    Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielegniarce.

Spis treści ulotki:

1.    Co to jest lek Atorvagen i w jakim celu się go stosuje

2.    Informacje ważne przed zastosowaniem leku Atorvagen

3.    Jak stosować lek Atorvagen

4.    Możliwe działania niepożądane

5.    Jak przechowywać lek Atorvagen

6.    Zawartość opakowania i inne informacje

1.    Co to jest lek Atorvagen i w jakim celu się go stosuje

Atorvagen należy do grupy leków nazywanych statynami, które reguluj ą przemiany lipidów (tłuszczów) w organizmie.

Atorvagen jest stosowany do zmniejszenia stężenia lipidów określanych jako cholesterol i triglicerydy we krwi, gdy sama dieta ubogotłuszczowa i zmiany trybu życia nie są skuteczne. Atorvagen może także być stosowany w celu zredukowania ryzyka chorób serca, nawet wówczas, gdy stężenie cholesterolu jest prawidłowe.

Podczas leczenia należy kontynuować standardową dietę o zmniejszonej zawartości cholesterolu.

2.    Informacje ważne przed zastosowaniem leku Atorvagen Kiedy nie stosować leku Atorvagen

- jeśli pacjent ma uczulenie na atorwastatynę lub na jakikolwiek inny podobny lek stosowany do zmniejszenia stężenia lipidów we krwi lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6).

- jeśli u pacjenta występuje lub w przeszłości występowała choroba wątroby,

- jeśli u pacjenta stwierdzono niewyjaśnione, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby,

-    u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży,

- u kobiet w ciąży lub zamierzających zajść w ciążę,

-    u kobiet karmiących piersią.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Poniżej wymieniono powody dla których lek Atorvagen może być nieodpowiedni dla pacjenta:

-    w przypadku wystąpienia udaru z krwawieniem do mózgu, lub gdy w mózgu znajduje się niewielka ilość płynu z poprzedniego udaru,

-    w przypadku problemów z nerkami,

-    w przypadku zmniejszonej aktywności gruczołu tarczycy (niedoczynność tarczycy),

- w przypadku powtarzających się w przeszłości bóli mięśni o niejasnej przyczynie bądź problemów z mięśniami w przeszłości lub podobnych problemów u osób spokrewnionych,

- w przypadku problemów z mięśniami podczas stosowanego w przeszłości leczenia innymi lekami obniżającymi stężenie lipidów (np. innymi statynami lub fibratami),

-    w przypadku regularnego spożywania większej ilości alkoholu,

-    w przypadku chorób wątroby,

- u pacjentów w wieku powyżej 70 lat.

Należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku Atorvagen:

- w przypadku ciężkiej niewydolności oddechowej

Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji odnosi się do pacjenta, możliwe, że lekarz prowadzący zechce przeprowadzić badanie krwi przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia atorwastatyną, aby ocenić ryzyko działań niepożądanych dotyczących mięśni. Wiadomo, że ryzyko związane z wystąpieniem działań niepożądanych dotyczących mięśni np. wystąpieniem rabdomiolizy zwiększa się, gdy jednocześnie są stosowane inne leki o podobnym działaniu (patrz punkt 2 „Inne leki i Atorvagen”).

Jeśli pacjent ma cukrzycę lub istnieje ryzyko wystąpienia cukrzycy, podczas stosowania leku Atorvagen pacjent będzie pod ścisłą obserwacją lekarza. Ryzyko wystąpienia cukrzycy jest większe u pacjentów z wysokim poziomem cukrów i tłuszczów we krwi, pacjentów z nadwagą oraz wysokim ciśnieniem krwi.

Inne leki i Atorvagen

Niektóre leki mogą zmieniać działanie atorwastatyny lub wpływ tych leków na organizm może być zmieniony przez lek Atorvagen. Ten typ interakcji może powodować mniejszą skuteczność jednego lub obu leków. Jednocześnie może on zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych w tym poważne uszkodzenia mięśni znane jako rabdomioliza, opisane w punkcie 4:

-    leki modyfikujące działanie układu odpornościowego, np. cyklosporyna,

-    niektóre antybiotyki i leki przeciwgrzybicze, np. erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worikonazol, flukonazol, pozakonazol, ryfampicyna, kwas fusydowy,

-    inne leki regulujące stężenie lipidów, np. gemfibrozyl, inne fibraty, kolestypol,

-    niektóre blokery kanału wapniowego stosowane w dławicy piersiowej lub nadciśnieniu tętniczym, np. amlodipina, diltiazem; a także leki regulujące rytm serca, np. digoksyna, werapamil, amiodaron,

-    leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV, np.: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, itd.

-    do innych leków, o których wiadomo, że wykazuj ą interakcje z atorwastatyną należy ezetymib (który obniża stężenie cholesterolu), warfaryna (która zmniejsza krzepliwość krwi), doustne środki antykoncepcyjne, stiripentol (lek przeciwdrgawkowy stosowany w leczeniu padaczki), cymetydyna (stosowana w leczeniu zgagi i wrzodów żołądka), fenazon (środek przeciwbólowy) oraz leki zobojętniające kwas żołądkowy (leki stosowane w niestrawności, zawieraj ące glin lub magnez),

-    leki dostępne bez recepty: ziele dziurawca.

Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych obecnie lub ostatnio lekach a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Atorvagen z jedzeniem, piciem i alkoholem

Informacja na temat stosowania leku Atorvagen znajduje się w punkcie 3. Należy jednak zwrócić uwagę na poniższe informacje:

Sok grejpfrutowy

Nie należy spożywać więcej niż jedną lub dwie małe szklanki soku grejpfrutowego dziennie, gdyż większe ilości soku grejpfrutowego mogą zmieniać działanie atorwastatyny.

Alkohol

Podczas przyjmowania leku należy unikać spożywania nadmiernej ilości alkoholu. Szczegółowe informacje na ten temat przedstawiono w punkcie 2 "Ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Ciąża i karmienie piersią

Nie stosować leku Atorvagen u kobiet, które są w ciąży, lub zamierzają zajść w ciążę.

Stosowanie leku Atorvagen przez kobiety w wieku rozrodczym jest przeciwwskazane, jeśli nie stosują one skutecznych metod zapobiegania ciąży.

Nie stosować leku Atorvagen podczas karmienia piersią.

Bezpieczeństwo stosowania atorwastatyny w czasie ciąży i w okresie karmienia piersią nie zostało udowodnione.

Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Normalnie, lek nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednak pacjent nie powinien prowadzić pojazdów jeśli lek wpływa na jego zdolność prowadzenia pojazdu. Nie należy używać żadnych narzędzi oraz maszyn jeżeli stosowanie leku wpływa na zdolność do ich obsługiwania.

Lek Atorvagen zawiera laktozę.

Jeżeli lekarz kiedyś poinformował pacjenta o występowaniu u niego nietolerancji niektórych cukrów, takich jak laktoza, przed przyjęciem leku należy skontaktować się z lekarzem.

3. Jak stosować lek Atorvagen

Przed rozpoczęciem leczenia lekarz zaleci stosowanie diety o niskiej zawartości cholesterolu; dietę tę należy kontynuować podczas leczenia lekiem Atorvagen.

Zazwyczaj stosowana początkowa dawka leku Atorvagen to 10 mg na dobę w przypadku dorosłych oraz dzieci w wieku 10 lat i starszych. Dawka ta w razie potrzeby może być zwiększana przez lekarza aż do dawki odpowiedniej dla pacjenta. Lekarz dostosowuje dawkę leku w odstępach 4-tygodniowych lub dłuższych. Maksymalna dawka leku Atorvagen to 80 mg raz na dobę w przypadku dorosłych i 20 mg raz na dobę w przypadku dzieci.

Tabletki leku Atorvagen należy połykać w całości, popijając je wodą; mogą one być przyjmowane o dowolnej porze dnia, podczas posiłków lub niezależnie od posiłków. Należy jednak starać się przyjmować tabletkę o tej samej porze każdego dnia.

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Czas trwania leczenia atorwastatyną jest określany przez lekarza.

W przypadku wrażenia, że działanie atorwastatyny jest za mocne lub za słabe, należy zwrócić się do lekarza.

Zażycie większej niż zalecana dawki leku Atorvagen

W razie przypadkowego przyjęcia zbyt wielu tabletek leku Atorvagen (więcej niż typowa dawka dobowa), należy skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem w celu uzyskania porady.

Pominięcie zażycia leku Atorvagen

W przypadku zapomnienia o przyjęciu leku, należy po prostu przyjąć kolejną dawkę w przewidzianym czasie. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Atorvagen

W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku lub w przypadku chęci zakończenia leczenia należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli u pacjenta wystapi którekolwiek z ciężkich działań niepożądanych, powinien on przerwać stosowanie leku i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do oddziału ratunkowego w najbliższym szpitalu.

Rzadkie: występują u 1 do 10 na 10 000 pacjentów:

-    Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy, języka i gardła, który może powodować duże trudności z oddychaniem,

-    Ciężka choroba objawiająca się łuszczeniem i obrzękiem skóry, pęcherzami skóry, ust, oczu, genitaliów oraz gorączką. Wysypka skórna z różowo-czerwonymi plamami szczególnie na dłoniach lub stopach z możliwymi pęcherzami.

-    Osłabienie, tkliwość lub ból mięśniowy. Jeśli jednocześnie występuje złe samopoczucie lub wysoka gorączka, może to być spowodowane przez zagrażaj ącą życiu chorobę i powoduj ącą problemy z nerkami - rozpad mięśni prążkowanych.

Bardzo rzadkie: występują u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów:

-    Jeśli u pacjenta wystąpi niespodziewane lub nietypowe krwawienie lub zasinienie, może to wskazywać na nieprawidłowości ze strony wątroby. Należy jak najszybciej skonsultować się z lekarzem.

Inne możliwe działania niepożądane leku Atorvagen:

Częste działania niepożądane (występujące u 1 do 10 pacjentów na 100):

-    zapalenie przewodów nosowych, ból gardła, krwawienie z nosa,

-    reakcje alergiczne,

- zwiększenie stężenia glukozy we krwi (u pacjentów z cukrzycą należy nadal uważnie monitorować stężenie glukozy we krwi), zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi,

-    bóle głowy,

- nudności, zaparcia, wzdęcia, niestrawność, biegunka,

-    bóle stawów, bóle mięśni i ból pleców,

- wyniki badań krwi wskazujące na nieprawidłową czynność wątroby.

Niezbyt częste działania niepożądane (występujące u 1 do 10 pacjentów na 1000)

-    anoreksja (utrata apetytu), przyrost masy ciała, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi (u pacjentów z cukrzycą należy nadal uważnie monitorować stężenie glukozy we krwi)

- koszmary senne, bezsenność

- zawroty głowy, drętwienie lub mrowienie palców rąk i stóp, zmniejszenie wrażliwości na ból i dotyk, zmiana smaku, utrata pamięci

-    nieostre widzenie

-    dzwonienie w uszach lub w głowie

- wymioty, odbijanie się, ból w górnej i dolnej części brzucha, zapalenie trzustki (powodujące ból brzucha)

- zapalenie wątroby

- wysypka, wysypka skórna i swędzenie, pokrzywka, wypadanie włosów

-    ból szyi, zmęczenie mięśni

-    zmęczenie, złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęk zwłaszcza kostek, podwyższona temperatura

-    obecność białych krwinek w badaniu moczu

Rzadkie działania niepożądane (występujące u 1 do 10 pacjentów na 10 000):

-    zaburzenia widzenia

-    nieoczekiwane krwawienie lub zasinienia (siniaki)

-    cholestaza (zażółcenie skóry i białek oczu),

- zerwanie ścięgna

Bardzo rzadkie działania niepożądane (występujące u mniej niż 1 na 10000 pacjentów)

-    reakcje alergiczne - objawy mogą obejmować: nagły świszczący oddech i ból w klatce piersiowej lub ucisk, obrzęk powiek, twarzy, warg, jamy ustnej, j ęzyka lub gardła, trudności w oddychaniu, zapaść,

-    utrata słuchu,

-    ginekomastia (nadmierny rozrost tkanki gruczołowej piersi u mężczyzn).

Inne możliwe działania niepożądane zgłaszane w trakcie leczenia niektórymi statynami (leki tego samego typu):

-    zaburzenia seksualne,

-    depresja,

-    problemy z oddychaniem, w tym uporczywy kaszel i (lub) spłycenie oddechu lub gorączka,

-    cukrzyca: jej prawdopodobieństwo jest większe, jeśli pacjent ma wysokie stężenia cukrów i tłuszczów we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie tętnicze. W czasie stosowania tego leku lekarz będzie starannie obserwował pacjenta.

Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę.

5. Jak przechowywać lek Atorvagen

Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Blistry OPA/Al/PVC/Al: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Nieprzezroczyste butelki z HDPE: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Blistry PVC/Aclar: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony wilgocią, blister przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku, etykiecie na butelce lub blistrze po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.

Po pierwszym otwarciu butelki lek można używać w ciągu 3 miesięcy.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, co zrobić z lekami, które nie są już potrzebne. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

Co zawiera lek Atorvagen

-    Substancją czynną leku jest atorwastatyna ( w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej). Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg, 20 mg, 40 mg zawiera 40 mg lub 80 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.

-    Pozostałe składniki (substancje pomocnicze) to: krzemionka koloidalna bezwodna, sodu węglan bezwodny, celuloza mikrokrystaliczna, L-arginina, laktoza bezwodna, kroskarmeloza sodowa, hydroksypropyloceluloza, magnezu stearynian.

Otoczka Opadry White OY- B-28920 zawiera: alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E 171), talk, lecytynę oraz gumę ksantan.

Jak wygląda lek Atorvagen i co zawiera opakowanie

Białe, podłużne tabletki powlekane. Tabletki 10 mg są oznaczone „10” po jednej stronie, tabletki 20 mg są oznaczone „20”, tabletki 40 mg są oznaczone „40” a tabletki 80 mg są oznaczone „80”. Tabletki 20 mg, 40 mg i 80 mg mają rowek dzielący po jednej stronie służący do przełamania tabletki w celu ułatwienia jej połykania a nie do podziału na dwie równe dawki.

Atorvagen jest dostępny w nieprzezroczystych plastikowych butelkach z HDPE, zawieraj ących stabilox- saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć. W butelce znajduje się 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 200, 250 i 500 tabletek.

Atrovagen jest również dostępny w blistrach PVC/Aclar lub OPA/Al/PVC/Al zawierających 10, 14,

28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek oraz opakowaniach kalendarzowych zawierających 28 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w sprzedaży.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny

Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar,

Hertfordshire EN6 1TL Wielka Brytania

Wytwórca

McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Irlandia

Tjoa-Pack Hungary Kft 2040, Budaors, Vasut u. 13 Węgry

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

Mylan Sp. z o.o.

Al. KEN 95 02-777 Warszawa Tel: +48 22 546 64 00 Fax: +48 22 54 66 403

Data zatwierdzenia ulotki:

143/143