Imeds.pl

Bortezomib Adamed

Wariant informacji: Proszek Do Sporządzania Roztworu Do Wstrzykiwań 3,5 Mg, pokaż więcej wariancji

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Bortezomib Adamed 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego).

Po rekonstytucji 1ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu. Po rekonstytucji 1ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Bortezomib Adamed jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego.

Produkt leczniczy Bortezomib Adamed w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Bortezomib Adamed w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Bortezomib Adamed w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie musi być prowadzone pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Bortezomib Adamed musi być zrekonstytuowany przez wykwalifikowany personel medyczny.

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia)

Monoterapia

Bortezomib Adamed proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia produktem Bortezomib Adamed. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia produktem Bortezomib Adamed. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Adamed powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii Leczenie produktem Bortezomib Adamed należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie produktem Bortezomib Adamed można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m2 zmniejszona do 1,0 mg/m2 ; dawka 1,0 mg/mzmniejszona do 0,7 mg/m2 ). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich nawrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć odstawienie produktu Bortezomib Adamed, chyba że korzyści z leczenia są wyraźnie większe, niż ryzykiem stosowania.

Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia

Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni produktem Bortezomib Adamed tylko po starannej ocenie stosunku ryzyka do korzyści wynikaj ących z leczenia.

Tabela 1:Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu.

Stopień neuropatii

Modyfikacja dawkowania

Stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów głębokich ze ścięgien lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji

Brak

Stopnia 1. z bólem lub Stopnia 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL))**

Redukcja dawki Bortezomib Adamed do 1,0 mg/m2 lub

zmiana schematu leczenia Bortezomib Adamed na 1,3 mg/m2 raz w tygodniu

Stopnia 2. z bólem lub Stopnia 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki ***)

Należy przerwać leczenie Bortezomib Adamed do momentu ustąpienia objawów toksycznych. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie produktem Bortezomib Adamed należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m2 dawce, raz w tygodniu.

Stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna

Należyodstawić produkt Bortezomib Adamed

W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI CTCAE v 4.0.

złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living): odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.;

***

czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living): odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego.

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Bortezomib Adamed proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Adamed powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m2 w dniu 4. cyklu leczenia Bortezomib Adamed we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu produktu Bortezomib Adamed. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane.

Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.

Skojarzona terapia z deksametazonem

Bortezomib Adamed proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Adamed powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia.

Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle.

Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.

Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim Przy dostosowywaniu dawki produktu Bortezomib Adamed w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w akapicie monoterapia.

Dawkowanie u wcześniej nie leczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem

Bortezomib Adamed proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia.

W trakcie cykli 1-4 produkt Bortezomib Adamed podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8.,

11.,    22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 Bortezomib Adamed podaje się raz w tygodniu (w dniach:

1.,    8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Adamed powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1.,

2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu Bortezomib Adamed. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego.

Tabela 2:    Zalecane dawkowanie produktu Bortezomib Adamed w skojarzeniu z melfalanem i

prednizonem

Bortezomib Adamed podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4)

Tydzień

1

2

3

4

5

6

Vc

2

(1,3 mg/m pc.)

Dzień 1. -- -- Dzień 4.

Dzień 8. Dzień 11.

przerwa w stosowaniu

Dzień 22. Dzień 25.

Dzień29. Dzień 32.

przerwa w stosowaniu

2

M (9 mg/m pc)

p

2

(60 mg/m pc.)

Dzień 1. Dzień 2. Dzień3. Dzień 4.

przerwa w stosowaniu

przerwa w stosowaniu

Bortezomib Adamed podawany raz w tygodniu (cykle 5-9)

Tydzień

1

2

3

4

5

6

Vc

2

(1,3 mg/m pc.)

Dzień 1.

Dzień 8.

przerwa w stosowaniu

Dzień 22.

Dzień 29

przerwa w stosowaniu

M (9

2

mg/m

pc.)

p

2

(60 mg/m pc.)

Dzień 1.

Dzień 2.

Dzień 3.

Dzień 4.

przerwa w stosowaniu

przerwa w stosowaniu

Vc - Bortezomib Adamed; M - melfalan, P - prednizon

Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

•    Liczba płytek krwi powinna wynosić > 70 x 109/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić > 1,0 x 109/l

•    Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy

Tabela 3:    Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii Bortezomib Adamed w

skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

Toksyczność


Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku

Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu

• Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4.,    dawki melfalanu o 25%

małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie

• Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi < 30 x 109/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi < 0,75 x 109/l w dniu podania dawki produktu Bortezomib Adamed (innym niż dzień 1.)

Należy wstrzymać terapię produktem Bortezomib Adamed

• Jeżeli kilka dawek produktu Bortezomib Adamed w cyklu zostanie wstrzymanych (> 3 dawek przy schemacie stosowania leku dwa razy w tygodniu lub > 2 dawki przy schemacie stosowania leku raz w tygodniu)

Dawkę produktu Bortezomib Adamed należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/mna 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2)

Stopień toksyczności niehematologicznej > 3

Terapię produktem Bortezomib Adamed należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności zmniejsza się do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie produkt Bortezomib Adamed można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu Bortezomib Adamed należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie produktu Bortezomib Adamed według schematu przedstawionego w Tabeli 1.

Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego.

Dawkowanie u wcześniej nie leczonych pacjentówze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (terapia indukcyjna)

Terapia skojarzona z deksametazonem

Bortezomib Adamed proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Adamed powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia Bortezomib Adamed.

Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego.

Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem

Bortezomib Adamed proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Adamed powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11 cyklu leczenia Bortezomib Adamed.

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 - 14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz Tabela 4).

Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle.

Tabela 4:    Dawkowanie w terapii skojarzonej Bortezomib Adamed u wcześniej nieleczonych

pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych_

Vc+ Dx

Cykle 1 to 4

Tydzień

1

2

3

Vc (1,3 mg/m2)

Dzień 1, 4

Dzień 8, 11

Przerwa w leczeniu

Dx 40 mg

Dzień 1, 2, 3, 4,

Dzień 8, 9, 10, 11

-

Vc +Dx +T

Cykl 1

Tydzień

1

2

3

4

Vc (1,3 mg/m2)

Dzień 1, 4

Dzień 8, 11

Przerwa w leczeniu

Przerwa w leczeniu

T 50 mg

Na dobę

Na dobę

-

-

T 100mga

-

Na dobę

Na dobę

Dx 40 mg

Dzień 1, 2, 3, 4

Dzień 8, 9, 10, 11

-

-

Cykle 2 to 4b

Vc (1,3 mg/m2)

Dzień 1, 4

Dzień 8, 11

Przerwa w leczeniu

Przerwa w leczeniu

T 200 mga

Na dobę

Na dobę

Na dobę

Na dobę

Dx 40 mg

Dzień 1,2,3,4

Dzień 8,9,10,11

-

-

Vc=Bortezomib Adamed; Dx=deksametazon; T=talidomid

a    Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od 3 tygodnia 1 cyklu jeśli dawka 50 mg jest

dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2 cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.

b Do 6 cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach.

Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia W razie potrzeby dostosowania dawki produktu Bortezomib Adamed z powodu neuropatii należy zapoznać się z Tabelą 1.

Ponadto, gdy produkt Bortezomib Adamed podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL).

Dawkowanie u wcześniej nie leczonych pacjentów zchłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma,MCL)

Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP) Bortezomib Adamed proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3, 5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli Bortezomib Adamed, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle Bortezomib Adamed. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Adamed powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu Bortezomib Adamed: rytuksymab w dawce 375 mg/m2, cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2 i doksorubicyna w dawce 50 mg/m2.

Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu Bortezomib Adamed.

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza.

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

•    Liczba płytek krwi powinna wynosić > 100 000 /pi, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić > 1 500/pl

•    Liczba płytek krwi powinna wynosić > 75 000 /pl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub

sekwestracją śledziony

•    Stężenie hemoglobiny > 8 g/dl

•    Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy

Leczenie produktem Bortezomib Adamed należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia >3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia >3. (patrz także punkt 4.4).

Dostosowanie dawki patrz poniższa Tabela 5. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi.

Tabela 5:    Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej

nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza__

Toksyczność

Modyfikacialub opóźnione dawkowanie leku

Toksyczność hematologiczna

neutropenia stopnia > 3. z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000 /pl

Należy wstrzymać terapię produktem Bortezomib Adameddo 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie > 750 /pl a liczba płytek krwi > 25 000 /pl.

•    Jeśli po wstrzymaniu stosowania produktu Bortezomib Adamed, toksyczność nie ustąpi j.w. należy odstawić trwale produkt Bortezomib Adamed.

•    Jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili > 750 /pl a liczbę płytek krwi > 25 000 /pl, produkt Bortezomib Adamed można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/mna 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).

• Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi <25 000 pl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi < 750 pl w dniu podania dawki produktu Bortezomib Adamed (innym niż dzień 1.)

Należy wstrzymać terapię produktem Bortezomib Adamed

Stopień toksyczności niehematologicznej > 3 uznany za związany z produktem Bortezomib Adamed

Terapię produktem Bortezomib Adamed należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego. Następnie produkt Bortezomib Adamed można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu Bortezomib Adamed należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie produktu Bortezomib Adamed według schematu przedstawionego w Tabeli 1.

Ponadto, gdy produkt Bortezomib Adamed podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.

Brak badań dotyczących stosowania Bortezomib Adamed u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji.

W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących produkt Bortezomib Adamed było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy VcR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt Bortezomib Adamed należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m2 we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2 (Patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2).

Tabela 6:    Zalecane dostosowywanie dawki początkowej produktu Bortezomib Adamed u

pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby__

Nasilenie zaburzeń czynności wątroby *

Stężenie bilirubiny

Aktywność AspAT

Dostosowanie dawki początkowej

Łagodne

<1,0x GGN

> GGN

Brak

> 1,0x -1,5x GGN

Jakakolwiek

Brak

Umiarkowane

> 1,5x -3x GGN

Jakakolwiek

Zmniejszyć dawkę Bortezomib Adamed do

0,7 mg/m2 w pierwszym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2,

lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2.

Ciężkie

> 3x GGN

Jakakolwiek

Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN= górna granica normy.

w oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m2 pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2 pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt Bortezomib Adamed powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Bortezomib Adamed u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia (patrz punkty 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Bortezomib Adamed proszek o mocy 3,5 mg jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych.

Bortezomib Adamed nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe prowadziło do zgonu.

Wstrzyknięcie dożylne

Bortezomib Adamed proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie. Rozcieńczony roztwór należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu Bortezomib Adamed powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Wstrzyknięcie podskórne

Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Adamed o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Bortezomib Adamed, zaleca się podawać podskórnie roztwór Bortezomib Adamed o mniejszym stężeniu (Bortezomib Adamed o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne.

Gdy produkt Bortezomib Adamed podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL).

4.3    Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania Bortezomib Adamed w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w ChPL tych produktów.

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania Bortezomib Adamed w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich ChPL. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentek i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Podanie dooponowe

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu Bortezomib Adamed dooponowo. Produkt Bortezomib Adamed proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a Bortezomib Adamed proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Bortezomib Adamed dooponowo.

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

Podczas leczenia produktem Bortezomib Adamed bardzo często występuj ą objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt

częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani.

Toksyczność hematologiczna

Bardzo często leczeniu produktem Bortezomib Adamed towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym

szpiczakiem mnogim leczonych produktem Bortezomib Adamed oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych produktem Bortezomib Adamed w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu Bortezomib Adamed i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości, przedłużonej fazy badania. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/pl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi < 25 000/p.l, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była poniżej 10 000/p.l. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/p.l, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi < 25 000/p.l.

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia > 3 w grupie leczonej produktem Bortezomib Adamed (VcR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną produktem Bortezomib Adamed(rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie VcR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych (VcR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie VcR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.

Podczas leczenia produktem Bortezomib Adamed stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem produktu Bortezomib Adamed. Należy wstrzymać leczenie produktem Bortezomib Adamed w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/pl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 30 000/pl (patrz punkt 4.2).

Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia.

Podczas leczenia produktem Bortezomib Adamed należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu Bortezomib Adamedi zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu VcR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów.

Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2).

Uczynnienie wirusa półpaśca

U pacjentów przyjmujących Bortezomib Adamed zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej.

W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych Bortezomib Adamed+melfalan+prednizon w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan+prednizon (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%). U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu VcR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8).

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z produktem Bortezomib Adamed, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV. Nosicieli WZW B, pacjentów z WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować w kierunku objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z produktem Bortezomib Adamed. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. Dodatkowe informacje - patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rytuksymabu.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych produktem Bortezomib Adamed bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i prowadzące do zgonu.

Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki produktu Bortezomib Adamed. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występuj ą u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić produkt Bortezomib Adamed w razie rozpoznania PML.

Neuropatia obwodowa

Bardzo często leczenie produktem Bortezomib Adamed wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia.

Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie produktu leczniczego Bortezomib Adamed w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia > 2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p=0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia > 3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p=0,0264). Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie produktu Bortezomib Adamed była niższa we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021.

Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu.

Może być wymagana zmiana dawki lub schematu stosowania produktu Bortezomib Adamed lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie podtrzymujące.

Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymuj ących Bortezomib Adamed w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone.

Drgawki

Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występuj ą czynniki ryzyka rozwoju drgawek.

Niedociśnienie

Leczeniu produktem Bortezomib Adamed towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia produktem Bortezomib Adamed(podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedoci śnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem produktu Bortezomib Adamed w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracaj ących biegunek lub wymiotów. W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang.Posteriori reversible encephalopathy syndrome, PRES) Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych produktem Bortezomib Adamed. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie produktu Bortezomib Adamed.

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.

Choroby płuc

Wśród pacjentów otrzymujących produkt Bortezomib Adamed w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich

jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności

oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń prowadziły do zgonu pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii produktem Bortezomib Adamed.

W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i produktem Bortezomib Adamed z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny.

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki produktu Bortezomib Adamed i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Reakcje wątroby

U pacjentów otrzymujących produkt Bortezomib Adamed i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8).

Zespół rozpadu guza

Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza.

Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem

masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności.

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania

bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu

choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne

kłębuszkowe

zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji

bortezomib

należy odstawić.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6.

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI90% (1,032 do 1,772)] w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir).

W badaniu interakcji lekowych oceniaj ącym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum).

W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie

danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu.

Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów. Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie.

Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmuj ących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymuj ących leczenie produktem Bortezomib Adamed może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

4.6    Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Pacjenci płci męskiej i żeńskiej będący w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na produkt Bortezomib Adamed w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu.

Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój

Zarodka i (lub) płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Bortezomib Adamed nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli produkt Bortezomib Adamed stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu.

Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania

„Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci otrzymujący Bortezomib Adamed w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego talidomidu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia

produktem Bortezomib Adamed należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie przeprowadzano badań produktu Bortezomib Adamed dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Bortezomib Adamed może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu Bortezomib Adamed może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedoci śnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia.

Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8    Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii produktem Bortezomib Adamed obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii produktem Bortezomib Adamed były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Szpiczak mnogi

Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem produktu Bortezomib Adamed. Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych produktem Bortezomib Adamed w dawce 1,3 mg/m2 pc. W sumie produkt Bortezomib Adamed w leczeniu szpiczaka mnogiego otrzymywało 3 974 pacjentów.

Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do < 1/10), niezbyt często (>1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszaj ącym się nasileniem.

Tabelę 7 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 14.1. Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych.

Tabela 7:    Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących

produkt Bortezomib Adamed w monoterapii lub terapii skojarzonej_

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość

występowania

Działanie niepożądane

Zakażenia i zarażenia

Często

półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc*, opryszczka zwykła*, zakażenie grzybicze*

pasożytnicze

Niezbyt często

zakażenie*, zakażenia bakteryjne*, zakażenia wirusowe*, posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki*, opryszczkowe zapalenie

opon mózgowych i mózgu#, bakteriemia (w tym staphylococcus), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry*, zakażenie ucha*, zakażenie gronkowcem*, zakażenie zęba*

Rzadko

zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epstein-Barr’a, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespół zmęczenia

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Rzadko

nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy,

guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny*

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często

małopłytkowość*, neutropenia*, niedokrwistość *

Często

leukopenia*, limfopenia*

Niezbyt często

pancytopenia*, neutropenia z gorączką, koagulopatia*, leukocytoza*, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna#

Rzadko

rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowego, trombocytoza*, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, plamica małopłytkowa, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna, naciek limfocytarny

Zaburzenia układu

immunologiczneg

o

Niezbyt często

obrzęk naczyniowy#, nadwrażliwość*

Rzadko

wstrząs anafilaktyczny, amyloidozą, reakcja kompleksów immunologicznych Typu III

Zaburzenia

endokrynologiczn

e

Niezbyt często

zespół Cushing'a*, nadczynność tarczycy*, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego

Rzadko

niedoczynność tarczycy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często

zmniejszenie apetytu

Często

odwodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, nieprawidłowa glikemia*,

hipokalcemia*, nieprawidłowe wyniki badań enzymów*

Niezbyt często

zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju*, hipomagnezemia*,

hipofosfatemia*, hiperkaliemia*, hiperkalcemia*, hipernatremia*, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego*, cukrzyca*, retencja płynów

Rzadko

hipermagnezemia*, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej*, nadmiar płynów, hipochloremia*, hipowolemia*, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, choroba metaboliczna, niedobór witamin B, niedobór witaminy B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu

Zaburzenia

psychiczne

Często

zaburzenia nastroju*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu*

Niezbyt często

zaburzenia psychiczne*, omamy*, zaburzenia psychotyczne*,

splątanie*,

niepokój

Rzadko

myśli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

neuropatie*, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból*

Często

neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, letarg, ból głowy*

Niezbyt często

drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza*, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi*, zaburzenia pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii#, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe*, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy*, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy*, omam węchowy

Rzadko

krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych*, porażenie*, niedowład*, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie się, hipotonia

Zaburzenia oka

Często

obrzęk oka*, nieprawidłowe widzenie*, zapalenie spojówek*

Niezbyt często

krwotok w gałce ocznej*, zakażenie powieki*, zapalenie gałki ocznej*,

podwójne widzenie, zespół suchego oka*, podrażnienie oka*, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka

Rzadko

uszkodzenie rogówki*, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa#, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie*),

Zaburzenia ucha i błędnika

Często

zawroty głowy*

Niezbyt często

zaburzenie słuchu (w tym szumy)*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie), dyskomfort uszu*

Rzadko

krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone zaburzenia uszu

Zaburzenia serca

Niezbyt często

tamponada serca#, zatrzymanie krążenia i oddechu*, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy)*, kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*, bradykardia

Rzadko

trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), Torsade de pointes, dławica piersiowa niestabilna, zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe

Zaburzenia

naczyniowe

Często

niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie*

Niezbyt często

#

incydent naczyniowo-mózgowy#, zakrzepica żył g łębokich*, krwotok*,

zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie*, krwiak (w tym okołonerkowy)*, słabe krążenie obwodowe*, zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałki ocznej)*

Rzadko

zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna

kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i śródpiersia

Często

duszność*, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych*, kaszel*

Niezbyt często

zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry),

#

krwawienie pęcherzykowe#, skurcz oskrzeli, POChP*, niedotlenienie krwi*, przekrwienie dróg oddechowych*, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie opłucnej*, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie

Rzadko

niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli*, hipokapnia*, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

nudności i wymioty*, biegunka*, zaparcia

Często

krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy)*, niestrawność, zapalenie jamy ustnej*, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła*, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit)*, zaburzenia w jamie ustnej*, wzdęcia

Niezbyt często

zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, krwawe wymioty, obrzęk warg*,

niedrożność żołądka i jelit (w tym ileus)*, dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej*, zapalenie jelit*, zapalenie żołądka*, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa*, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridium difficile)*, niedokrwienne zapalenie jelita

grubego#, zapalenie żołądka i jelit*, dysfagia, zespół jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia

żołądkowo-jelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądka i jelit*, zaburzenia gruczołów ślinowych*

Rzadko

ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit*, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle*, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, ból odbytnicy, nieprawidłowe stolce

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Często

nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych*

Niezbyt często

hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*, cholestaza

Rzadko

niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

wysypka*, świąd*, rumień, suchość skóry

Niezbyt często

rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z

gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczno-rozpływna nekroliza

naskórka, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry*, zaburzenia włosów*, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na

skórze*, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocne pocenie, odleżyny#, trądzik*, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji*

Rzadko

reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessner'a, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne nieokreślone choroby skóry, przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często

ból mięśniowo-kostny*

Często

kurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej

Niezbyt często

drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów*, sztywność stawów, miopatie*, uczucie ciężkości

Rzadko

rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo-żuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej*, torbiel maziówkowa

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często

zaburzenia nerek*

Niezbyt często

ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*, zakażenie dróg moczowych*, objawy przedmiotowe i podmiotowe z dróg moczowych*, krwiomocz*, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu*, białkomocz, azotemia, skąpomocz*, częstomocz

Rzadko

podrażnienie pęcherza moczowego

Zaburzenia

układu

rozrodczego i piersi

Niezbyt często

krwotok z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji

Rzadko

zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie pochwy

Wady wrodzone, choroby rodzinne

i genetyczne

Rzadko

aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

gorączka*, zmęczenie, astenia

Często

obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, złe samopoczucie*

Niezbyt często

ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego*, obrzęk twarzy*, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, zaburzenia błon śluzowych*, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie*, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego*, zmiany pragnienia*, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból w miejscu wstrzyknięcia*

Rzadko

zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia*, przepuklina (w tym rozwór)*, upośledzone gojenie, zapalenie*, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia*, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała

Badania

diagnostyczne

Często

zmniejszenie masy ciała

Niezbyt często

hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi*, zwiększenie stężenia białka C- reaktywnego

Rzadko

nieprawidłowe stężenie gazów we krwi*, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT)*, nieprawidłowy wynik INR (ang. International Normalised Ratio - wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego)*, zmniejszenie pH żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia*, nieprawidłowe wyniki badania moczu*

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Niezbyt często

upadek, kontuzja

Rzadko

reakcja poprzetoczeniowa, złamania*, dreszcze*, uraz twarzy, uraz stawu*, oparzenia, skaleczenia*, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu*

Procedury medyczne i

chirurgiczne_

Rzadko

akty wacj a makrofagów

*    Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA

#    raporty po wprowadzeniu do obrotu

Chłoniak z komórek płaszcza (MCL)

Profil bezpieczeństwa produktu Bortezomib Adamed u 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), do którego włączono 240 pacjentów leczonych produktem Bortezomib Adamed w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP) w porównaniu z 242 pacjentami leczonymi rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był relatywnie zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (VcR-CAP) to zakażenie WZW B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w obu ramionach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych do samego produktu Bortezomib Adamed. Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami uczestniczącymi w badaniach szpiczaka mnogiego to o > 5% większa częstość hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowa czuciowa neuropatia, nadciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej i zaburzenia dotyczące włosów.

W Tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane stwierdzone w badaniu LYM-3002 występujące u

> 1% pacjentów, z podobną lub większą częstością w ramieniu VcR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowym ze składnikami terapii VcR-CAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone w ramieniu VcR-CAP, które badacze uznali za co najmniej możliwie lub prawdopodobnie związane z produktem Bortezomib Adamed na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego.

Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do < 1/10), niezbyt często (>_1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000)

i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są

wymienione zgodnie ze zmniejszaj ącym się nasileniem.

Tabelę 8 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 16.

Tabela 8:    Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza

leczonych VcR-CAP __

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość

występowania

Działanie niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często

zapalenie płuc*

Często

posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, półpasiec (włącznie postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki*, zakażenia bakteryjne *, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych*, zakażenie grzybicze*, opryszczka zwykła*

Niezbyt często

zakażenie WZW B*, odoskrzelowe zapalenie płuc

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często

trombocytopenia*, neutropenia z gorączką, neutropenia*, leukopenia*, niedokrwistość*, limfopenia*

Niezbyt często

pancytopenia*

Zaburzenia układu

Często

nadwrażliwość*

immunologicznego

Niezbyt często

reakcj a anafilaktyczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często

zmniejszenie apetytu

Często

hipokaliemia*, nieprawidłowa glikemia*, hiponatremia*, cukrzyca*, retencja płynów

Niezbyt często

zespół rozpadu guza

Zaburzenia

psychiczne

Często

zaburzenia snu*

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból*

Często

neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), encefalopatia*, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, neuropatia autonomiczna

Niezbyt często

brak równowagi układu autonomicznego

Zaburzenia oka

Często

nieprawidłowe widzenie*

Zaburzenia ucha i błędnika

Często

zaburzenie słuchu (w tym szumy)*

Niezbyt często

zawroty głowy*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie)

Zaburzenia serca

Często

migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia*, niewydolność serca

(w tym lewej i prawej komory)*, niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór*

Niezbyt często

zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny)

Zaburzenia

naczyniowe

Często

nadciśnienie*, niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często

duszność*, kaszel*, czkawka

Niezbyt często

zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna,

zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry)

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

nudności i wymioty*, biegunka*, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia

Często

krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej)*, wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła*, zapalenie żołądka*, owrzodzenie jamy ustnej*, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit*, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej *

Niezbyt często

zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami

clostridium difficile)*

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Common

hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby)

Niezbyt często

niewydolność w ątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często

zaburzenia włosów*

Często

świąd*, zapalenie skóry*, wysypka*

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często

kurcze mięśni*, ból mięśniowo-kostny*, ból kończyn

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często

zakażenie dróg moczowych*

Zaburzenia ogólne i

Bardzo często

gorączka*, zmęczenie, astenia

stany w miejscu podania

Często

obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, złe samopoczucie*

Badania

diagnostyczne

Często

hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała

* Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA

Opis wybranych działań niepożądanych

Uczynnienie wirusa półpaśca Szpiczak mnogi

Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej Vc

+ M +

P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej Vc + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% w przypadku pacjentów

profilaktycznie przyjmujących takie leki.

Chłoniak z komórek płaszcza

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w ramieniu VcR-CAP. Częstość półpaśca w ramieniu VcR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki

przeciwwirusowej w porównaniu z 3,6% u pacjentów, którzy stosowali profilaktykę

przeciwwirusową

(patrz punkt 4.4).

Zakażenie i reaktywacja WZWB Chłoniak z komórek płaszcza

Zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n=2) pacjentów w grupie nie otrzymującej Bortezomib Adamed (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; R-CHOP ) oraz u 0,4% (n=1) pacjentów otrzymujących Bortezomib Adamed w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (VcR-CAP). Całkowita częstość zakażeń WZW B była podobna u pacjentów w grupie VcR-CAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8% vs 1,2%).

Neuropatia obwodowa w schematach złożonych Szpiczak mnogi

Poniższa tabela przedstawia częstość neuropatii obwodowej w schematach złożonych z badań, w których Bortezomib Adamed był podawany w indukcji leczenia w skojarzeniu z deksametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz talidomidem i deksametazonem (badanie MMY-3010):

Tabela 9:    Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i rezygnacji z

leczenia z powodu neuropatii obwodowej

IFM-2005-01    MMY-3010

VDDx    VcDx    TDx    VcTDx

(N=239)    (N=239)    (N=126)    (N=130)

Częstość PN (%)

PN każdego stopnia    3    15    12    45

> PN Stopnia 2.    1    10    2    31

> PN Stopnia 3._<1_5_0_5

Rezygnacja z    < 1    2    1    5

leczenia z powodu_

PN (%)

VDDx=winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VcDx=Bortezomib Adamed, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; VcTDx=Bortezomib Adamed, talidomid, deksametazon; PN=neuropatia obwodowa

Uwaga: Neuropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia.

Chłoniak z komórek płaszcza

W poniższej tabeli przedstawiono częstość obwodowej neuropatii w schematach skojarzonych w badaniu LYM-3002, w którym produkt Bortezomib Adamed podawano razem z cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CAP):

Tabela 10: Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej_

VcR-CAP

R-CHOP

(N=240)

(N=242)

Częstość PN (%)

Wszystkie stopnie PN

30

29

> Stopień 2 PN

1818

99

> Stopień 3 PN

8 8

44

Przerwanie

leczenia z

2

< 1

powodu PN (%)

2

< 1

VcR-CAP=Bortezomib Adamed, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon; R-CHOP= rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; PN= neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa obejmuje preferowane określenia: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa, ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa

Pacjenci w podeszłym wieku z MCL

42,9% pacjentów otrzymujących schemat VcR-CAP było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Chociaż w drugiej grupie pacjentów oba schematy VcR-CAP oraz R-CHOP były

gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach VcR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP.

Istotne różnice w profilu bezpieczeństwa monoterapii produktem Bortezomib Adamedpodawanym podskórnie w _porównaniu do _podawania dożylnego

W badaniu III fazy pacjenci, którzy otrzymywali produkt Bortezomib Adamed podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego mieli o 13% mniejszą całkowitą częstość występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego oraz o 5% mniejszą częstość rezygnacji z leczenia produktem Bortezomib Adamed. Całkowita częstość występowania biegunki, bólu żołądka, jelit i brzucha, stanów osłabienia, zakażeń górnych dróg oddechowych i neuropatii obwodowych była o 12%-15% mniejsza w grupie podskórnej niż w grupie dożylnej. Ponadto, częstość występowania neuropatii obwodowych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego była o 10 % mniejsza a odsetek rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowych był o 8% mniejszy w grupie podskórnej niż dożylnej.

Sześć procent pacjentów zgłosiło miejscowe działania niepożądane na podanie podskórne, przeważnie było to zaczerwienienie. Reakcje te ustępowały w medianie 6 dni, u dwóch pacjentów była konieczna modyfikacja dawki. 2 (1%) pacjentów miało reakcje o nasileniu ciężkim: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia.

Częstość zgonów podczas terapii wyniosła 5% u osób w grupie podania podskórnego i 7% u osób w grupie podania dożylnego. Zgony z powodu “postępującej choroby” wystąpiły u 18% w grupie podania podskórnego i 9% w grupie podania dożylnego.

Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie produktem Bortezomib Adamed (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie Bortezomib Adamed w schemacie złożonym) stwierdzono, że u przynajmniej 25% badanych do działań niepożądanych (wszystkich stopni) należały: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia >3 zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8.5%.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

4.9 Przedawkowanie

U pacjentów przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedoci śnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przedstawiono w punkcie 5.3.

Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować czynności życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi [podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym] oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.    WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1    Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX32.

Mechanizm działania

Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę.

Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymuj ąc homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej

zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci.

Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 pmoli bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Jest jednocześnie ponad

1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro. Wykazano, że bortezomib

rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania ti/2 wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne.

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontroluj ących progresj ę cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclearfactor kappaB (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu

aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne

oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku.

Z doświadczeń wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim.

Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem.

Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy podawanie pacjentom z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim produktu Bortezomib Adamed (1,3 mg/m2 pc. podawanego dożylnie), w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m2 pc.) i prednizonem (60 mg/m2 pc.), prowadzi do poprawy wskaźnika „czas do progresji choroby” (ang. time to progression, TTP), w porównaniu z podawaniem melfalanu (9 mg/m2 pc.) z prednizonem (60 mg/m2 pc.). Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni). Leczenie było wcześniej przerywane w przypadku postępowania objawów chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku dla pacjenta. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% było mężczyzn, 88% było rasy kaukaskiej a mediana punktacji stanu wydolności wg Karnofsky wyniosła u pacjentów 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/Lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadkach, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi wyniosła 221,5 x 109/l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny < 30 ml/min (3% w każdej z grup).

Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia dla głównego punktu końcowego badania - czasu do progresji choroby - i pacjentom z grupy M+P zaproponowano zmianę terapii na Vc+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy. Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR=0,695; p=0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej Vc+M+P pomimo następujących po nich terapii obejmujących schematy oparte o produkt Bortezomib Adamed. Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej Vc+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P. Wyniki analizy skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 11:

Tabela 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA

Punkt końcowy badania skuteczności terapii

Vc + M + P n _344_

=

M + P n = 338

Czas do progresji choroby

Zdarzenia n (%)

101 (29)

152 (45)

Medianaa (95% CI)

20,7 mo (17,6; 24,7)

15,0 mo (14,1; 17,9)

Współczynnik ryzykab

0,54

(95% CI)

(0,42-0,70)

wartość p c

0,000002

Liczba pacjentów, którzy przeżyli badanie bez progresji choroby

Zdarzenia n (%)

135 (39)

190 (56)

Medianaa (95% CI)

18,3 mo (16,6; 21,7)

14,0 mo (11,1; 15,0)

Współczynnik ryzykab (95% CI)

0,61

(0,49-0,76)

, , c

wartość p

0,00001

Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli *

Zdarzenia (zgony) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Medianaa (95% CI)

56,4 mo (52,8; 60,9)

43,1 mo (35,3; 48,3)

Współczynnik ryzykab

0,695

(95% CI)

(0,567-0,852)

c

wartość p

0,00043

Współczynnik odpowiedzi na leczenie

populacjae n = 668

n = 337

n = 331

CRf n (%)

102 (30)

12 (4)

PRf n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

0

CR + PRf n (%)

238 (71)

115 (35)

wartość p d

<10-

10

Zmniejszenie stężenie osoczowego białka monoklonalnego

populacjag n=667

n = 336

n = 331

>=90% n (%)

151 (45)

34 (10)

Czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie CR + PR

Mediana

1,4 mo

4,2 mo

Medianaa czasu trwania odpowiedzi na leczenie

CRf

24,0 mo

12,8 mo

CR + PRf

19,9 mo

13,1 mo

Czas do następnej terapii

Zdarzenia n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Medianaa (95% CI)

27,0 mo (24 7- 31 1)

19,2 mo (17 0- 21 0)

Współczynnik ryzykab (95% CI)

0,557

(0,462; 0,671)

wartość p c

<0,000001

a Oszacowanie Kaplana-Meiera.

b    Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka

proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: fi2-mikroglobuliny, albuminy i obszaru. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VMP. c    Nominalna wartość p otrzymana w oparciu o test logarytmicznych rang dopasowany do czynników 2

stratyfikacji ^2-microglobuliny, albuminy i obszaru.

d Wartość p częstości odpowiedzi na leczenie (CR + PR) otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji.

e Populacja pacjentów podatnych na leczenie dotyczy pacjentów, u których możliwy był pomiar zaawansowania choroby na początku badania.

f

CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa. Kryteria EBMT.

g Wszyscy randomizowani pacjenci z zaburzeniami wydzielania.

*

Aktualizacja przeżywalności w oparciu o medianę trwania obserwacji w 60,1 miesięcy mo: miesiące CI = Przedział ufności

Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych Przeprowadzono dwa randomizowane otwarte wieloośrodkowe badania III Fazy (IFM-2005-01, MMY-3010) w celu wykazania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Bortezomib Adamed podwójnym i potrójnym skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako indukcja leczenia przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim.

W badaniu IFM-2005-01 produkt Bortezomib Adamed skojarzony z deksametazonem [VcDx, n=240] porównano ze skojarzeniem winkrystyna- doksorubicyna-deksametazon [VDDx, n=242]. Pacjenci w grupie VcDx otrzymali cztery 21 dniowe cykle, każdy składający się z produktu Bortezomib Adamed (1,3 mg/m2 podawane dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8., i 11.), oraz deksametazonu (40 mg/dobę doustnie w dniach 1. do 4. i dniach 9. do 12., w cyklach 1 i 2, oraz w dniach 1. do 4. w cyklach 3 i 4).

Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198 (82%) i 208 (87%) pacjentów w grupach VDDx i VcDx; większość pacjentów przeszła jeden zabieg przeszczepienia. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła 57 lat, 55% to mężczyźni, a 48% pacjentów miało cytogenetykę wysokiego ryzyka. Mediana czasu terapii wyniosła 13 tygodni w grupie VDDx i 11 tygodni w grupie VcDx group. Mediana liczby otrzymanych cykli w obu grupach wyniosła 4 cykle.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek CR+nCR uzyskany po indukcji leczenia. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie

Bortezomib Adamed w skojarzeniu z deksametazonem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po przeszczepieniu (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), PFS i OS. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 12.

Tabela 12: Wyniki skuteczności badania IFM-2005-01

Punkty końcowe

VcDx

VDDx

OR; 95% CI; wartość pa

IFM-2005-01

n=240 (populaciaITT)

n=242 (populacjaITT)

RR (po indukcji) *CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI)

14,6 (10,4; 19,7) 77,1 (71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)

60,7 (54;3, 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

RR (po przeszczepieniu) CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI)

37.5    (31,4; 44,0)

79.6    (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0) 74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179

CI=przedział ufności; CR=pełna odpowiedź; nCR=prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR=odsetek odpowiedzi; Vc=Bortezomib Adamed; VcDx=Bortezomib Adamed, deksametazon; VDDx=winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VGPR=bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź, PFS=przeżycie bez progresji; HR= współczynnik ryzyka; NE=nie

oceniano; OR=iloraz szans; OS=całkowite przeżycie; TTP=czas do progresji

*

Pierwszorzędowy punkt końcowy

a    OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla

stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel.

b Odnosi się do odsetków odpowiedzi po drugim przeszczepie dla pacjentów, którzy przeszli drugi przeszczep (42/240[18%] w grupie VcDx i 52/242[21%] w grupie VDDx).

Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej Vc.

W badaniu MMY-3010 indukcję leczenia za pomocą produktu Bortezomib Adamed w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem [VcTDx, n=130] porównano z terapią talidomid-deksametazon [TDx, n=127]. Pacjenci w grupie VcTDx otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, każdy składający się z produktu Bortezomib Adamed (1,3 mg/m2 podawany dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, z 17-dniową przerwą od 12 do 28 dnia), deksametazon (40 mg podawany doustnie w dniach 1 do 4 i dniach 8 do 11), oraz talidomid (podawany doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, zwiększanej do 100 mg w dniach 15-28 a następnie do 200 mg na dobę).

Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 105 (81%) i 78 (61%) pacjentów w grupach VcTDx i TDx). Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła odpowiednio 57 i 56 lat w grupach VcTDx i TDx, 99% vs. 98% pacjentów było rasy białej a 58% vs. 54% było mężczyzn.

W grupie VcTDx 12% pacjentów sklasyfikowano cytogenetycznie jako wysokie ryzyko vs. 16% pacjentów w grupie TDx). Mediana długości leczenia wyniosła 24 tygodnie, a mediana liczby cykli leczenia wyniosła 6 i była taka sama dla każdej z grup.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności badania były odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu oraz odsetki CR+nCR po indukcji i po przeszczepieniu. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie Bortezomib Adamedw skojarzeniu z deksametazonem i talidomidem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu PFS, OS i TTP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 13.

Tabela 13: Wyniki skuteczności badania MMY-3010

Punkty końcowe

VcTDx

TDx

OR; 95% CI; wartość pa

MMY-3010

N=130 (populacja ITT)

N=127 (populacja ITT)

*RR (po indukcji) CR+nCR

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a

CR+nCR +PR % (95% CI)

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4, 69,9)

3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a

*RR (po przeszczepieniu) CR+nCR

55,4 (46,4; 64,1)

34,6 (26,4; 43,6)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a

CR+nCR +PR % (95% CI)

77,7 (69,6; 84,5)

56,7 (47,6; 65,5)

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CI=przedział ufności; CR=pełna odpowiedź; nCR=prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat)= wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR=odsetek odpowiedzi; Vc=Bortezomib Adamed; VcTDx=Bortezomib Adamed, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=częściowa odpowiedź; OR=iloraz szans;

*    Pierwszorzędowy punkt końcowy

a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel.

Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej Vc.

Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego naleczenie szpiczaka mnogiego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Bortezomib Adamed (podawanego dożylnie) były oceniane w 2 badaniach klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała: w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), porównującym produkt Bortezomib Adamed z deksametazonem (Deks.), które obejmowało 669 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą od 1 do 3 programów terapii oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem badawczym, w którym uczestniczyło 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą przynajmniej 2 programów terapii, u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich.

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą produktu Bortezomib Adamed doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem (patrz Tabela 14.). W rezultacie wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący dane zarekomendował wstrzymanie badania w ramieniu, w którym stosowany był deksametazon. Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie za pomocą produktu Bortezomib Adamed. W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8,3 miesięcy. Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w ramieniu z zastosowaniem produktu Bortezomib Adamed.

Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszym. Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (ang. time toprogression, czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej produkt Bortezomib Adamed. Bez względu na początkowe stężenia 02-mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na leczenie) uległy znamiennej poprawie u pacjentów z grupy otrzymuj ącej Bortezomib Adamed.

W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym fazy II, niezależny komitet oceniał odpowiedź na leczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy Przeszczepiania Szpiku. Mediana przeżycia wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wynosiła 17 miesięcy (zakres od <1 do 36+ miesięcy). Przeżycie to było dłuższe od mediany przeżycia podobnej populacji pacjentów wynoszącej, według przewidywań badaczy będących konsultantami klinicznymi, sześć do dziewięciu miesięcy. Za pomocą analizy wielowymiarowej stwierdzono, że odsetek odpowiedzi był niezależny do typu szpiczaka, stanu ogólnego pacjenta, występowania delecji chromosomu 13. pary czy liczby i rodzaju programów wcześniejszego leczenia. U pacjentów poddanych 2 do 3 wcześniejszym programom leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 32% (10/32), a w grupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 7 programów leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 31% (21 na 67).

Tabela 14: Podsumowanie rezultatów leczenia w badaniach klinicznych III fazy (APEX) oraz II fazy

Faza III

Faza III

Faza III

Faza II

Wszyscy pacjenci

1 poprzedzający program leczenia

>1 poprzedzający program leczenia

>2

poprzedzające

programy

leczenia

Wskaźniki związane z czasem

Vc

n=333a

Deks.

n=336a

Vc

n=132a

Deks.

n=119a

«

O

O

^ II fi

Deks.

n=217a

C4

& ° > ^ ^ II fi

TTP, dni [95% CI]

189

[148, 211]

106 [86, 128]

212d

[188, 267]

T69

[105, 191]

148b

[129,

192]

87b

[84, 107]

210

[154, 281]

1-roczna

przeżywalnoś ć, % [95% CI]

80

[74, 85]

66d

[59, 72]

89

[82, 95]

72

[62, 83]

73

[64, 82]

62

[53, 71]

60

Najlepsza

odpowiedź

(%)

Vc

n=315c

Deks.

n=312c

Vc

n=128

Deks.

n=110

Vc

n=187

Deks.

n=202

Vc

n=193

CR

20 (6) b

2 (<1) b

8(6)

2(2)

12(6)

0 (0)

(4)**

CR + nCR

41 (13)b

5 (2) b

16(13)

4(4)

25(13)

1 (<1)

(10)**

CR+ nCR + PR

121 (38) b

56 (18) b

57 (45) d

29 (26) d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

CR + nCR+ PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Mediana

trwania

odpowiedzi

dni

(miesiące)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Czas do uzyskania odpowiedzi

CR + PR (dni)

43

43

44

46

41

27

38*

a Populacja oceniana wg zamiaru leczenia (ang. intent to treat, ITT).

b Wartość p ze stratyfikowanego testu logarytmicznego rang; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii; p<0,0001. c    Populacja odpowiadająca na leczenie obejmuje pacjentów, u których początkowo stwierdzano objawy

choroby i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego produktu leczniczego. d. Wartość p z testu Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadrat dostosowana do czynników stratyfikacyjnych;

analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii.

* CR+PR+MR, **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

ND = nie dotyczy, NE = oszacowanie nie było wykonalne TTP = Czas do progresji CI = Przedział ufności

Vc = Bortezomib Adamed; Deks = deksametazon

CR = Odpowiedź całkowita; nCR = Odpowiedź prawie całkowita

PR = Odpowiedź częściowa; MR = Odpowiedź minimalna

W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem monoterapii produktem Bortezomib Adamed, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu razem z produktem Bortezomib Adamed. Protokół badania zezwalał, by pacjenci z niepełną odpowiedzią na leczenie samym produktem Bortezomib Adamed mogli otrzymywać deksametazon. U 74 ocenianych pacjentów zastosowano deksametazon razem z produktem Bortezomib Adamed. Osiemnaście procent pacjentów w wyniku tego skojarzonego leczenia uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na leczenie [MR (11%) lub PR (7%)].

Skuteczność kliniczna produktu Bortezomib Adamedpodawanego podskórnie u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Otwarte randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania podawanego podskórnie i dożylnie produktu Bortezomib Adamed. Do badania włączono 222 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, których przydzielono losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących dawkę 1,3 mg/m2 produktu Bortezomib Adamed drogą podskórną lub dożylną w 8 cyklach. Pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi (mniej niż pełna odpowiedź [Complete Response - CR]) na leczenie produktem Bortezomib Adamed w monoterapii po 4 cyklach, mogli otrzymywać deksametazon w dawce 20 mg na dobę w dniu podawania produktu Bortezomib Adamed i w dniu następnym. Pacjentów z wyjściową neuropatią obwodową stopnia > 2 lub liczbą płytek krwi <50000/pl wyłączano z badania. W sumie 218 pacjentów dostarczyło danych przydatnych do oceny odpowiedzi.

Badanie spełniło cel pierwszorzędowy „non-inferiority” dla odsetka odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach monoterapii produktem Bortezomib Adamed podawanym zarówno podskórnie jak i dożylnie, który wyniósł 42% w obu grupach. Ponadto, drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w zależności od odpowiedzi i czasu do zdarzenia wykazały zbieżne wyniki dla podawania podskórnego i dożylnego (Tabela 15)

Tabela 15: Zestawienie analiz skuteczności porównujące podawanie podskórne i dożylne produktu Bortezomib Adamed

Bortezomib Adamed [NAZWA WŁASNA]

dożylnie

podskórnie

Populacja z ocenialną odpowiedzią

n=73

n=145

Odsetek odpowiedzi po 4 cyklach n (%) ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

wartość -pa CR n (%)

6(8)

0,00201

9(6)

PR n (%)

25(34)

52(36)

nCR n (%)

4(5)

9(6)

Odsetek odpowiedzi po 8 cyklach n (%)

ORR (CR+PR)

38(52)

76(52)

wartość -pa

CR n (%)

9 (12)

0,0001

15 (10)

PR n (%)

29(40)

61(42)

nCR n (%)

7(10)

14(10)

Populacja oceniana wg zamiaru leczeniab

n=74

n=148

TTP, miesiące

9,4

10.4

(95% CI)

(7,6;10,6)

(8,5;11,7)

Współczynnik ryzyka (95%

0,839 (0,564;1,249)

CI)c wartość -pd

0,38657

8,0

(6,7;9,8) (8,1; 10,8)


10,2


Czas przeżycia bez progresji, miesiące

(95% CI)

Współczynnik ryzyka (95%

CI)c wartość -pd 0,824 (0,574;1,183)

0,295

Całkowity odsetek przeżycia 1 roku (%)e    76,7    72,6

(95% CI)    (64,1;85,4)    (63,1;80,0)

a Wartość-p z hipotezy „non-inferiority” zakładającej, że grupa SC uzyska co najmniej 60% z odsetka odpowiedzi z grupy IV.

b 222 osoby włączono do badania; 221 osób leczono produktem Bortezomib Adamed c Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg Międzynarodowego Systemu Stopniowania (ISS,

International Staging System) i liczby wcześniejszych linii terapii. d Logarytmiczny test rang dostosowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg ISS i liczby wcześniejszych linii terapii. e Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 11,8 miesiące

Bortezomib Adamed w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie DOXJL-MMY-3001)

U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z grupami równoległymi porównujące bezpieczeństwo i skuteczność produktu Bortezomib Adamed z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs. Bortezomib Adamed w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był TTP a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były OS i ORR (CR+PR), z zastosowaniem kryteriów European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Zdefiniowana w protokole analiza pośrednia (na podstawie 249 TTP przypadków) wyzwalała wcześniejsze przerwanie badania z powodu skuteczności. Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacjentów leczonych skojarzeniem Bortezomib Adamed i pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię Bortezomib Adamed w porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących skojarzenie Bortezomib Adamed z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Te wyniki, choć wczesne posłużyły do opracowania zdefiniowanej w protokole analizy końcowej.

Bortezomib Adamed w terapii skojarzonej z deksametazonem

Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania produktu Bortezomib Adamed i produktu Bortezomib Adamed w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanego ramienia badania Bortezomib Adamed w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem Bortezomib Adamed w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskazaniu.

Analiza porównawcza (matched-pair) jest statystyczną metodą, w której pacjenci w grupie terapeutycznej (np. Bortezomib Adamed w skojarzeniu z deksametazonem) i pacjenci z grupy porównawczej (np. Bortezomib Adamed) stają się porównywalni dzięki indywidualnemu dopasowaniu osób badanych z uwzględnieniem czynników zakłócających. To minimalizuje wpływ stwierdzonych czynników zakłócaj ących podczas oszacowywania rezultatów leczenia z zastosowaniem nierandomizowanych danych.

Zidentyfikowano 127 dopasowanych par pacjentów. Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (iloraz ryzyka 0,511;

95% CI 0,309-0,845;

p=0,008), TTP (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) dla produktu Bortezomib Adamed w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii Bortezomib Adamed.

Brak obszernych danych dotyczących powtórnego leczenia produktem Bortezomib Adamed w nawrocie szpiczaka mnogiego. Przeprowadzono otwarte badanie kliniczne II fazy (MMY-2036 RETRIEVE), bez grupy kontrolnej w celu dokonania oceny skuteczności i bezpieczeństwa wznowienia leczenia produktem Bortezomib Adamed. W badaniu udział wzięło 130 dorosłych pacjentów (>18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie Bortezomib Adamed w schemacie złożonym. Pacjentów poddano ponownemu leczeniu w trakcie nawrotu choroby. Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom zaczęto podawać Bortezomib Adamed w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m2 (n=93) lub < 1,0 mg/m(n=37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem z zachowaniem zalecanej ostrożności. Deksametazon podano w skojarzeniu z Bortezomib Adamed 83 pacjentom w cyklu 1. 11 pacjentów dodatkowo otrzymało deksametazon podczas drugiego leczenia Bortezomib Adamed w cyklach powtórnego leczenia.

Głównym punktem końcowym była najlepsza potwierdzona odpowiedź na leczenie, co oceniono za pomocą kryteriów EBMT. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wynosił 38.5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Kliniczna skutecznośćw przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii produktem Bortezomib Adamed, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP; n=243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n=244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II, III lub IV). Pacjenci w ramieniu VcR-CAP otrzymywali produkt Bortezomib Adamed (1,3 mg/m2; w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa w dniach 12.-21.), rytuksymab 375 mg/m2 i.v. w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. w dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m2 iv. w dniu 1.; i prednizon 100 mg/mdoustnie od dnia 1. do 5. z 21 dni cyklu [NAZWA WŁASNA]. Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. Otrzymali dodatkowe 2 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: czas do progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu), całkowite przeżycie (OS) i czas trwania odpowiedzi.

Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były generalnie równoważne w obu ramionach badania: mediana wieku pacjentów wyniosła 66 lat, 74% stanowili mężczyźni,

66% pacjentów było rasy białej a 32% azjatyckiej, 69% pacjentów miało pozytywny wynik aspiratu i (lub) biopsji szpiku kostnego na obecność MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (ang. International Prognostic Index, IPI) > 3, a 76% miało Stopień IV choroby. Długość terapii (mediana=17 tygodni) i obserwacji (mediana=40 miesięcy) były porównywalne między ramionami. W obu ramionach pacjenci stosowali terapię przez medianę 6 cykli a 14% badanych w grupie VcR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle. Większość pacjentów w obu grupach ukończyło leczenie, 80% w grupie VcR-CAP a 82% w grupie R-CHOP.

Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 16:

Tabela 16:_Wyniki skuteczności z badania LYM-3002

Punkt końcowy skuteczności

VcR-CAP

R-CHOP

Liczba pacjentów ITT

243

244

Przeżycie bez progresji (IRC)a

Zdarzenia n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79)

pd < 0,001

Medianac(95% CI) (months)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

Wskaźnik odpowiedzi

liczba pacjentów z ocenialną odpowiedzią

229

228

Całkowita pełna odpowiedź (CR+CRu)f n(%)

122 (53,3%)

95 (41,7%)

ORe (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481) pg=0,007

Całkowita odpowiedź (CR+CRu+PR)h n(%)

211 (92,1%)

204 (89,5%)

ORe (95% CI)= 1,428 (0,749; 2,722) pg=0,275

a Wg oceny niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC)) (tylko dane radiologiczne). b    Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego

Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ryzyk IPI i stopnia zaawansowania choroby. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VcR-CAP. c. Na podstawie oszacowania Kaplana-Meiera.

d Na podstawie testu logarytmicznych rang dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby.

e Zastosowano oszacowanie Mantela-Haenszela ilorazu szans dopasowanego do tabeli stratyfikacyjnych, z ryzykiem IPI i stopniem zaawansowania choroby jako czynników stratyfikacji. Wartość ilorazu szans (OR) ryzyka większa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VcR-CAP.

f.    Obejmuje wszystkie CR+CRu, wg IRC, szpik kostny i LDH.

g.    Wartość P-value otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby.

h.    Obejmuje wszystkie radiologiczne CR+CRu+PR wg IRC niezależnie od weryfikacji szpiku kostnego i LDH. CR=pełna odpowiedź ; CRu= pełna odpowiedź niepotwierdzona; PR=częściowa odpowiedź; CI=przedział ufności , HR=współczynnik ryzyka ; OR=iloraz szans; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia

Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie VcR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie R-CHOP (współczynnik ryzyka [HR]=0,51 ; p < 0 ,001). Statystycznie znamienną przewagę (p < 0,001) na korzyść grupy leczonej VcR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP stwierdzono dla TTP (mediana 30,5 vs. 16,1 miesięcy), TNT (mediana 44,5 vs. 24,8 miesięcy) i TFI (mediana 40,6 vs.

20,5 miesięcy). Mediana czasu trwania całkowitej odpowiedzi wyniosła 42,1 miesięcy w grupie VcR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP. Czas trwania całkowitej odpowiedzi był o 21,4 miesięcy dłuższy w grupie VcR-CAP (mediana 36,5 miesięcy vs. 15,1 miesięcy w grupie

R-CHOP. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy, mediana OS (56,3 miesięcy w

grupie R-CHOP, nie osiągnięte w grupie VcR-CAP) była na korzyść grupy VcR-CAP, (szacowane HR=0,80; p=0,173). Zaobserwowano trend przedłużonego całkowitego przeżycia na korzyść grupy VcR-CAP; szacowany 4-letni wskaźnik przeżycia wyniósł 53,9% w grupie R-CHOP i 64,4% w grupie VcR-CAP.

Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL)

Badanie I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności produktu Bortezomib Adamed u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem, ani w szczególności Bortezomib Adamed nie nasilał uszkodzeń organów docelowych (serce, nerki i wątroba). W analizie badawczej skuteczności leku u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m2 raz w tygodniu i 1,3 mg/m2 dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko-M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1-roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań Bortezomib Adamed we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2    Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m2 lub 1,3 mg/m2 (w bolusie)

11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/min, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m2 i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m2.

Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m2 pacjentom ze szpiczakiem mnogim (n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUClast) był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie Cmax po podaniu SC (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu IV (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99 a 90% przedziały ufności wyniosły 80,18% - 122,80%.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji (Vd) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m2 lub 1,3 mg/m2 pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Sugeruje to, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych.

W przedziale stężeń bortezomibu od 0,01 do 1 pg/ml zbadany w warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia produktu.

Metabolizm

Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4,

2C19 i 1A2.

Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów. Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (P/2) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l/h po podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2 oraz od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia z zastosowaniem dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Porównując do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Jednakże, znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie obserwować (patrz punkt 4.2 Tabela 6).

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnego stopnia nasileniem zaburzeń czynności nerek, którzy byli klasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup: norma (CrCL >60 ml/min/1,73 m2, n=12), łagodne (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), umiarkowane (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9) i ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). Do badania włączono także grupę pacjentów dializowanych, u których podawano lek po dializie (n=8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/mpc. produktu Bortezomib Adamed dwa razy w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne produktu Bortezomib Adamed (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax) były porównywalne dla wszystkich grup (patrz punkt 4.2).

5.3    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster ovary, CHO) teście aberracji chromosomalnych, w najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 pg/ml, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów). Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Amesa) i in vivo w teście mikrojądrowym u myszy.

Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki.

Nie stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności, ale przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne właściwości toksyczne. W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego też, prawdopodobnie bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym.

W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono na szczurach i małpach, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, co powodowało wymioty i (lub) biegunkę; tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, co powodowało obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego; obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów oraz niewielkie zmiany w nerkach. Po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego.

W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli zachodzi, a znaczenie tego faktu dla człowieka jest nieznane.

Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały, że podawane dożylnie dawki przekraczające dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wyrażoną w mg/m2, wiązały się z przyspieszeniem akcji serca, zmniejszeniem kurczliwości, niedociśnieniem i zgonem. Psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem reagowały na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.


6.1    Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E421)

6.2    Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3    Okres ważności

Zamknięta fiolka 3 lata

Roztwór po rekonstytucji:

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilość produktu leczniczego do 8 godzin, przechowywanego w ciemnym miejscu, w temperaturze 25 °C, wilgotności 60%RH, zarówno w fiolce jaki i strzykawce z polipropylenu.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik i nie powinien być on dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 ° C do 8 ° C, chyba że rekonstytucja /rozpuszczanie miało miejsce w kontrolowanych warunkach aseptycznych.

6.4    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Bortezomib Adamed jest pakowany w fiolkę o pojemności 10 ml ze szkła bezbarwnego typu I z korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową nakładką typu „flip-off’, w tekturowym pudełku.

Opakowanie zawiera 1 fiolkę jednorazowego użytku.

6.6    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Ogólne środki ostrożności

Bortezomib jest produktem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania do użycia produktu Bortezomib Adamed. By zapewnić ochronę skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną.

Należy ściśle przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas obchodzenia się z produktem Bortezomib Adamed, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu Bortezomib Adamed dooponowo. Produkt Bortezomib Adamed proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a Bortezomib Adamed proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Bortezomib Adamed dooponowo.

Instrukcje dotyczące rekonstytucji

Produkt leczniczy Bortezomib Adamed musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny.

Wstrzyknięcie dożylne

Zawartość każdej fiolki 10R ( o zawartości nominalnej10 ml) produktu Bortezomib Adamed musi zostać zrekonstytuowana w 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rekonstytucja liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Zrekonstytuowany roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7.

Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić.

Wstrzyknięcie _ podskórne

Zawartość każdej fiolki 10R (o zawartości nominalnej10 ml) produktu Bortezomib Adamed musi zostać zrekonstytuowana w 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rekonstytucja liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Zrekonstytuowany roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7.

Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić.

Usuwanie leku

Produkt Bortezomib Adamed jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Sp. z o.o.

Pieńków 149 05-152 Czosnów

8.    NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:    kod EAN: 5906414000788

9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10.    DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY

TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO