Imeds.pl

Ceurolex Sr 4 Mg

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ceurolex SR, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Ceurolex SR, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Ceurolex SR, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

CeuroIex SR, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu:

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 2 mg ropinirolu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze: 1,8 mg laktozy jednowodnej

CeuroIex SR, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu:

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 4 mg ropinirolu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze: 0,81 mg żółcień pomarańczowa (El 10)

Ceurolex SR, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu:

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 8 mg ropinirolu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu

2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6,8 ±

0,1 mm.

4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: jasno-brązowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki 12,6 x 6,6 ± 0,1 mm.

8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: czerwone, owalne, obustronnie wypukłe tabletki 19,2 x

10,2 ± 02 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania

Leczenie choroby Parkinsona zgodnie z następującymi zasadami:

-    leczenie początkowe w monoterapii, aby opóźnić wprowadzenie do leczenia lewodopy,

-    leczenie skojarzone z lewodopą w okresie choroby, gdy działanie lewodopy wygasa lub staje się zmienne i pojawiają się fluktuacje efektu terapeutycznego (tzw. efekt „końca dawki” lub fluktuacje typu „włączenie-wyłączenie”).

4.2    Dawkowanie i sposób podawania

Podawanie doustne Dorośli

Zaleca się indywidualne dobranie dawki w zależności od skuteczności i tolerancji leku. Ceurolex SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy przyjmować raz na dobę, o podobnej porze każdego dnia. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można przyjmować razem z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2).

Ceurolex SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy połykać w całości. Tabletek nie wolno żuć, kruszyć ani dzielić.

Rozpoczynanie leczenia

Początkowa dawka ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 2 mg raz na dobę przez pierwszy tydzień leczenia; począwszy od drugiego tygodnia terapii dawkę leku należy zwiększyć do 4 mg raz na dobę. Reakcja na leczenie może być widoczna podczas stosowania dawki 4 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę.

Pacjenci, którzy rozpoczęli terapię ropinirolem od dawki 2 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, u których wystąpią uciążliwe działania niepożądane, których nie są w stanie znieść, mogą odnieść korzyść ze zmiany terapii na leczenie ropinirolem w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w mniejszej dawce dobowej, podzielonej na trzy równe dawki.

Schemat leczenia

Terapię należy kontynuować, stosując najmniejszą dawkę ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu umożliwiającą kontrolę objawów klinicznych.

Jeśli dawka dobowa ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosząca 4 mg raz na dobę nie wystarcza do osiągnięcia lub utrzymania kontroli objawów klinicznych, wówczas można zwiększać dawkę dobową o 2 mg w odstępach tygodniowych lub dłuższych, aż do osiągnięcia dawki 8 mg ropinirolu raz na dobę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Jeśli dawka dobowa ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosząca 8 mg raz na dobę nie wystarcza do osiągnięcia lub utrzymania kontroli objawów klinicznych, wówczas można zwiększać dawkę o 2 mg do 4 mg w odstępach dwutygodniowych lub dłuższych. Maksymalna dobowa dawka ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 24 mg.

Zaleca się przepisywanie pacjentom jak najmniejszej liczby tabletek ropinirolu o przedłużonym uwalnianiu, która jest niezbędna do osiągnięcia zaleconej dawki, poprzez zastosowanie największych dostępnych mocy ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Jeśli terapia zostanie przerwana na dobę lub dłużej, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia ze stopniowym zwiększaniem dawki leku aż do osiągnięcia dawki terapeutycznej (patrz powyżej).

Stosowanie produktu Ceurolex SR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z lewodopąmoże umożliwić stopniowe zmniejszenie dawki lewodopy, w zależności od klinicznej odpowiedzi na leczenie. W badaniach klinicznych u pacjentów stosujących równocześnie Ceurolex SR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu udało się stopniowo zmniejszyć dawkę lewodopy o około 30%. W zaawansowanej chorobie Parkinsona w leczeniu skojarzonym z lewodopą, w trakcie początkowego zwiększania dawki produktu Ceurolex SR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu mogą wystąpić dyskinezy. W badaniach klinicznych wykazano, że zmniejszenie dawki lewodopy może złagodzić dyskinezy (patrz punkt 4.8).

W przypadku zmiany leczenia innym lekiem z grupy agonistów dopaminy na leczenie ropinirolem, przed wprowadzeniem ropinirolu należy ściśle przestrzegać zaleceń podmiotu odpowiedzialnego dotyczących odstawienia leku.

Podobnie jak w przypadku innych agonistów dopaminy, ropinirol należy koniecznie odstawiać stopniowo, poprzez zmniejszanie podawanej w ciągu doby dawki leku przez okres jednego tygodnia.

Zmiana z terapii z ropimrolu w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu na ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu

Zmiany leczenia z ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) na ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu można dokonać z dnia na dzień. Dawkę ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wylicza się w oparciu o całkowitą dobową dawkę ropinirolu w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, którą chory przyjmował dotychczas. Poniższa tabela przedstawia zalecaną dawkę ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów stosujących uprzednio ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu):

Tabela 1

Ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) Całkowita dawka dobowa (mg)

Ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu

Całkowita dawka dobowa (mg)

0,75-2,25

2

3-4,5

4

6

6

7,5-9

8

12

12

15-18

16

21

20

24

24

Po zmianie terapii na leczenie ropinirolem w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu całkowita dawka dobowa może być dostosowana, w zależności od klinicznej odpowiedzi na leczenie (patrz powyżej „Rozpoczynanie leczenia” oraz „Schemat leczenia”).

Dzieci i młodzież

Z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie zaleca się stosowania ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat klirens ropinirolu jest zmniejszony o około 15%. Mimo że dostosowanie dawki nie jest wymagane, dawka ropinirolu powinna być dobrana indywidualnie w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych można rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki podczas rozpoczynania leczenia.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny pomiędzy 30 a 50 ml/min) nie obserwowano zmiany w klirensie ropinirolu, co wskazuje, że nie ma potrzeby specjalnego dobierania dawki w tej grupie pacjentów.

Badania dotyczące stosowania ropinirolu u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (u pacjentów poddawanych hemodializie) wykazały, że dostosowanie dawki u tych pacjentów jest wymagane w następujący sposób: zalecana dawka początkowa ropinirolu wynosi 2 mg raz na dobę. Dalsze zwiększenie dawki powinno być oparte na tolerancji i skuteczności. Zalecana dawka maksymalna ropinirolu wynosi 18 mg na dobę u pacjentów otrzymujących regularne hemodializy. Dawki uzupełniające po hemodializie nie są wymagane (patrz punkt 5.2).

Stosowanie ropinirolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż

30 ml/miii) bez regularnych hemodializ nie było badane.

4.3    Przeciwwskazania

-    Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

-    Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) bez regularnych hemodializ.

-    Zaburzenia czynności wątroby.

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie ropinirolu wiązało się z sennością oraz występowaniem nagłych napadów snu, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Parkinsona. Niezbyt często odnotowywano nagłe napady snu podczas wykonywania codziennych czynności, w niektórych przypadkach występujące nieświadomie lub bez jakichkolwiek objawów ostrzegawczych. Pacjentów należy uprzedzić o takiej możliwości i zalecić zachowanie szczególnej ostrożności przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub obsługiwaniu urządzeń w mchu podczas terapii ropinirolem.

Pacjenci, u których występowała senność i (lub) nagłe napady snu, powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługiwania urządzeń w mchu. U tych pacjentów można rozważyć zmniejszenie dawki leku lub całkowite zakończenie terapii.

Leków z grupy agonistów dopaminy nie należy stosować u pacjentów z poważnymi zaburzeniami psychicznymi lub psychotycznymi lub takimi zaburzeniami w wywiadzie, chyba, że potencjalne korzyści z zastosowania takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko z nią związane.

Zaburzenia panowania nad popędami

Pacjentów należy monitorować czy nie występują u nich zaburzenia panowania nad popędami. Pacjentów oraz ich opiekunów należy uświadomić, że objawy zaburzeń panowania nad popędami, w tym patologiczny hazard, zwiększone libido oraz patologiczna aktywność seksualna, niepohamowana chęć wydawania pieniędzy i robienia zakupów, obżarstwo i przejadanie się mogą wystąpić u pacjentów leczonych agonistami dopaminy, w tym ropinirolem. W przypadku wystąpienia takich objawów należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie produktu.

Zaburzenia te stwierdzano zwłaszcza u pacjentów leczonych dużymi dawkami leków i zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania leku. W niektórych przypadkach w wywiadzie występowały czynniki ryzyka, takie jak wcześniej występujące zachowania kompulsywne (patrz punkt 4.8).

Z uwagi na ryzyko niedociśnienia konieczna jest stała kontrola wartości ciśnienia tętniczego krwi, zwłaszcza na początku leczenia i ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów z ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego (przede wszystkim niewydolnością naczyń wieńcowych).

Palenie papierosów jest znanym czynnikiem indukującym metabolizm CYP1A2, w związku, z czym w przypadku podjęcia lub zaprzestania palenia podczas terapii ropinirolem konieczne może być ponowne dostosowanie dawki leku.

Produkt leczniczy Ceurolex SR 2 mg zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Produkt leczniczy Ceurolex SR 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera barwnik żółcień pomarańczową FCF (El 10), który może powodować reakcje alergiczne,

4.5    Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ropinirolem i lewodopą lub

domperydonem, powodujących konieczność dostosowania dawki któregokolwiek z wymienionych produktów leczniczych.

Neuroleptyki oraz inne działające ośrodkowo leki z grupy antagonistów dopaminy, takie, jak sulpiryd lub metoklopramid, mogą zmniejszyć skuteczność ropinirolu, w związku, z czym należy unikać stosowania tych leków jednocześnie z ropinirolem.

U pacjentów leczonych dużymi dawkami estrogenów obserwowano zwiększenie stężenia ropinirolu w surowicy krwi. U pacjentów już otrzymujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) można rozpocząć leczenie ropinirolem zgodnie z zazwyczaj stosowanym schematem dawkowania. Jeśli jednak HTZ zostanie przerwana lub rozpoczęta podczas terapii ropinirolem, konieczne może być ponowne dostosowanie dawki ropinirolu w zależności od klinicznej odpowiedzi na leczenie.

Ropinirol jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP1A2 cytochromu P450. Badanie farmakokinetyki leku u pacjentów z chorobą Parkinsona (przeprowadzone z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 2 mg, podawane trzy razy na dobę) ujawniło, że cyprofloksacyna zwiększała C™* i AUC ropinirolu odpowiednio o 60% i 84%, z potencjalnym zwiększeniem ryzyka działań niepożądanych. Dlatego też u pacjentów leczonych ropinirolem konieczne może być skorygowanie jego dawki w przypadku dołączenia lub odstawienia leków o znanych właściwościach hamujących CYP1A2, takich jak np. cyprofloksacyna, enoksacyna, lub fluwoksamina.

Badania interakcji farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą Parkinsona pomiędzy ropinirolem (przeprowadzone z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 2 mg, podawane trzy razy na dobę) a teofiliną, substratem enzymu CYP1A2, nie wykazały zmiany właściwości farmakokinetycznych zarówno ropinirolu, jak i teofiliny.

Palenie tytoniu jest znanym czynnikiem hamującym metabolizm CYP1A2, dlatego u pacjentów rzucających palenie lub rozpoczynających palenie podczas leczenia ropinirolem, może być konieczne dostosowanie dawki.

4.6    Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ropinirolu u kobiet w ciąży.

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane, nie zaleca się stosowania ropinirolu u kobiet w ciąży, chyba, że oczekiwane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.

Ropinirol może hamować laktację, w związku z tym nie należy go stosować u kobiet karmiących piersią.

Brak danych dotyczących wpływu ropinirolu na płodność

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjenci leczeni ropinirolem, u których występuje senność i (lub) nagłe napady snu muszą być poinformowani o konieczności powstrzymywania się od prowadzenia pojazdów mechanicznych lub wykonywania czynności, podczas których osłabiona czujność może narażać ich samych lub inne osoby na ryzyko poważnego urazu lub śmierci (np. obsługiwanie maszyn) do czasu ustąpienia tego rodzaju dolegliwości (patrz punkt 4.4).

4.8    Działania niepożądane

Zgłoszone działania niepożądane wymieniono poniżej i pogrupowano według układów i narządów,

których dotyczyły, oraz częstości występowania. Rozróżniono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z lewodopą.

Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Działania niepożądane stwierdzone u pacjentów z choroba Parkinsona w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem produktu Ceurolex SR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w dawkach do 24 mg/dobe.

Monoterapia

Leczenie skojarzone

Zaburzenia psychiczne

Często

omamy

omamy

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

senność

dyskinezy U pacjentów w zaawansowanym stadium choroby Parkinsona, dyskinezy mogą pojawić się podczas rozpoczynania leczenia ropinirolem. W badaniach klinicznych wykazano, że redukcja dawki lewodopy może złagodzić dyskinezy (patrz punkt 4.2).

Często

zawroty głowy (w tym pochodzenia błędnikowego)

senność, zawroty głowy (w tym pochodzenia błędnikowego)

Zaburzenia naczyniowe

Często

niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie

Niezbyt często

niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

nudności

Często

zaparcia

zaparcia nudności

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często

obrzęki obwodowe

obrzęki obwodowe

Poza działaniami niepożądanymi wymienionymi powyżej u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych ropinirolem w postaci tabletek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu (w dawkach do 24 mg na dobę) w trakcie badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano następujące zdarzenia.

Monoterapia

Leczenie skojarzone

Zaburzenia układu odpornościowego

Częstość nieznana

reakcje nadwrażliwości (w tym pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd)

Zaburzenia psychiczne

Często

dezorientacja

Niezbyt często

reakcje psychotyczne (inne niż omamy) w tym majaczenie,

reakcje psychotyczne (inne niż omamy) w tym majaczenie,

I urojenia, paranoja urojenia, paranoja

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

omdlenie

senność

Niezbyt często

nagle napady snu, nadmierna senność w czasie dnia

nagłe napady snu, nadmierna senność w czasie dnia

Stosowanie ropinirolu wiąże się z występowaniem senności oraz niezbyt często z nadmierną sennością podczas dnia oraz nagłymi napadami snu.

Zaburzeni naczyniowe

Niezbyt często

niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie (rzadko ciężkie)

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

nudności

Często

wymioty, zgaga, ból brzucha | zgaga

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częstość nieznana

reakcje wątrobowe (głównie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często

Obrzęk nóg

Zaburzenia panowania nad popędami

Patologiczny hazard, zwiększone libido, patologiczna aktywność seksualna, niepohamowana chęć wydawania pieniędzy i robienia zakupów, obżarstwo i przejadanie się mogą wystąpić u pacjentów leczonych agonistami dopaminy, w tym ropinirolem (patrz punkt 4.4).

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedawkowania ropinirolu związane są z jego działaniem dopaminergicznym. Nasilenie tych dolegliwości można złagodzić poprzez zastosowanie odpowiedniego leczenia za pomocą antagonistów dopaminy, takich jak neuroleptyk! lub metoklopramid.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: agoniści dopaminy, kod ATC: N04BC04.

Mechanizm działania

Ropinirol jest nieergolinowym agonistą receptorów dopaminy D2/D3, który pobudza receptory dopaminowe w prążkowiu.

Ropinirol łagodzi efekty niedoboru dopaminy, charakterystycznego dla choroby Parkinsona, poprzez pobudzenie receptorów dopaminowych w prążkowiu.

Ropinirol działa na podwzgórze i przysadkę mózgową hamując wydzielanie prolaktyny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Trwające 36 tygodni, podwójnie ślepe, 3-etapowe krzyżowe badanie w monoterapii, przeprowadzone z udziałem 161 pacjentów z chorobą Parkinsona we wczesnej fazie wykazało, że ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest nie mniej skuteczny niż ropinirol w postaci tabletek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu na etapie pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, określenia różnicy pomiędzy terapiami wyrażonej przez zmianę w stosunku do wartości wyjściowych części ruchowej „Ujednoliconej Skali Oceny Choroby Parkinsona” (Unified Parkinson’s Disease Rating Scalę - UPDRS motor scalę). Ustalono trzypunktowy zakres nie mniejszej skuteczności według części ruchowej UPDRS. Wykazana w punkcie końcowym badania skorygowana średnia różnica pomiędzy terapią z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu a terapią z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu wyniosła -0,7 punktu (95% przedział ufności: [-1,51, 0,10] p=0,0842).

Po zmianie leczenia na leczenie z wykorzystaniem alternatywnej postaci leku dokonanej z dnia na dzień, nie wykazano zmiany profilu występowania działań niepożądanych i u mniej niż 3% pacjentów stwierdzono konieczność dostosowania dawki (wszystkie przypadki dostosowania dawki polegały na jej zwiększeniu o jeden poziom. Nie stwierdzono konieczności zmniejszenia dawkowania u żadnego z pacjentów).

Trwające 24 tygodnie, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, badanie grup równoległych zastosowania ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z chorobą Parkinsona, której objawy nie były wystarczająco kontrolowane leczeniem lewodopą, wykazało klinicznie znaczącą i statystycznie znamienną wyższość nad placebo w zakresie pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, określenia zmiany czasu trwania okresu „wyłączenie” w stosunku do wartości wyjściowej (wykazana średnia różnica -1,7 godziny (95% przedział ufności: [-2,34, -1,09], p<0,0001). Zostało to poparte drugorzędowymi parametrami skuteczności - zmianą czasu trwania okresu „włączenie” w stosunku do wartości wyjściowej (+1,7 godziny (95% przedział ufności; [1,06, 2,33], p<0,0001) oraz całkowitego czasu trwania okresu „włączenie” bez dokuczliwych dyskinez (+1,5 godziny (95% przedział ufności: [0,85, 2,13], p<0,0001). Co znaczące, nie wykazano zwiększenia w stosunku do wartości wyjściowej czasu trwania okresu „włączenie” z dokuczliwymi dyskinezami, zarówno na podstawie dzienników prowadzonych przez pacjentów jak i według UPDRS.

Badanie wpływu ropinirolu na repolaryzacie serca

Szczegółowe badania odstępu QT przeprowadzone u zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej, którzy otrzymywali ropinirol w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 0,5 mg,

1 mg, 2 mg i 4 mg raz na dobę, wykazały maksymalne wydłużenie czasu trwania odstępu QT o 3,46 milisekundy przy zastosowaniu dawki 1 mg (estymacja punktowa) w porównaniu do placebo. Górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla największego średniego efektu wynosiła mniej niż 7,5 milisekundy. Wpływ większych dawek ropinirolu nie został systematycznie oceniony. Dostępne dane kliniczne ze szczegółowych badań odstępu QT nie wskazują na ryzyko wydłużenia odstępu QT po zastosowaniu ropinirolu w dawkach do 4 mg na dobę. Ryzyko wydłużenia odstępu QT nie może być wykluczone, ponieważ szczegółowe badania odstępu QT po zastosowaniu dawek do 24 mg na dobę nie zostały przeprowadzone.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Biodostępność ropinirolu wynosi około 50% (36 - 57%). Po podaniu doustnym stężenie ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu narasta powoli i mediana czasu do osiągnięcia Cmm wynosi przeważnie od 6 do 10 godzin.

W badaniu w stanie stacjonarnym u 25 pacjentów z chorobą Parkinsona otrzymujących 12 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, wysokotłuszczowy posiłek spowodował zwiększenie ogólnej ekspozycji na ropinirol wyrażonej poprzez średnio 20% zwiększenie AUC oraz średnio 44% zwiększenie Cm*. Tna* uległ opóźnieniu o 3.0 godziny. Jest jednak mało prawdopodobne, aby zmiany te były istotne klinicznie (na przykład zwiększały częstość występowania zdarzeń niepożądanych).

Ogólna ekspozycja na ropinirol jest porównywalna dla ropinirolu przyjmowanego w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i w postaci tabletek powlekanych (o natyclimiastowym uwalnianiu) w przypadku zastosowania tej samej dawki dobowej.

Dystrybucja

Stopień wiązania ropinirolu z białkami osocza jest niski (10 - 40%). W wyniku dużej litofilności

ropinirol cechuje się dużą objętością dystrybucji (okoio 7 1/kg),

Metabolizm

Ropinirol metabolizowany jest głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2, a metabolity ropinirolu wydalane są głównie z moczem. W badaniach na zwierzętach główny metabolit ropinirolu wykazuje, co najmniej 100 razy słabsze działanie dopaminergiczne niż ropinirol.

Eliminacja

Ropinirol jest usuwany z krążenia układowego ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 6 godzin.

W zakresie dawek terapeutycznych zwiększenie ogólnej ekspozycji (Cwani AUC) na ropinirol jest proporcjonalne do zwiększenia dawki. Nie zaobserwowano zmiany kii ren su po podaniu doustnym zarówno jednorazowym, jak i wielokrotnym. Obserwowano szeroką międzyosobniczą zmienność parametrów farmakokinetycznych. Po podaniu w stanie stacjonarnym ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu osobnicza zmienność Cn™ wynosiła od 30% do 55%, a AUC od 40% do 70%.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaobserwowano zmiany farmakokinetyki ropinirolu u pacjentów z chorobą Parkinsona z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych regularnym hemodializom, klirens ropinirolu po podaniu doustnym ulega zmniejszeniu o około 30%. Klirens metabolitów SKF-104557 i SKF 89124 po podaniu doustnym również ulega zmniejszeniu odpowiednio o około 80% i 60 %.

Z tego względu w tej grupie pacjentów z chorobą Parkinsona zalecana dawka maksymalna ograniczona jest do 18 mg na dobę (patrz punkt 4,2),

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na rozrodczość

Podawanie ciężarnym szczurom ropinirolu w dawkach toksycznych dla matki powodowało zmniejszenie masy ciała płodów podczas stosowania dawki 60 mg/kg/dobę (w przybliżeniu dwukrotność AUC podczas stosowania maksymalnej dawki u ludzi), zwiększenie częstości obumierania płodów podczas stosowania dawki 90 mg/kg/dobę (w przybliżeniu trzykrotna wartość AUC podczas stosowania maksymalnej dawki u łudzi) i wady wrodzone palców podczas stosowania dawki 150 mg/kg masy ciała na dobę (w przybliżeniu pięciokrotna wartość AUC podczas stosowania dawki u łudzi). Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów podczas stosowania dawki 120 mg/kg masy ciała na dobę (w przybliżeniu czterokrotna wartość AUC podczas stosowania maksymalnej dawki u ludzi) ani wpływu na rozwój u królików.

Toksyczność

Profil toksyczności ropinirolu wynika głównie z jego mechanizmu działania farmakologicznego: zmiany zachowania, hiperprolaktynemia, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zwolnienie czynności serca, opadanie powiek i ślinienie się. Tylko u szczurów albinosów w badaniach długoterminowych z zastosowaniem największej dawki ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę) obserwowano degenerację siatkówki, prawdopodobnie związaną ze zwiększoną ekspozycją na światło

Genotoksyczność

Nie obserwowano genotoksyczności w standardowych badaniach in vitro i in vivo.

Rakotwórczość

W trwających dwa lata badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach, z zastosowaniem ropinirolu w dawkach do 50 mg/kg masy ciała na dobę, nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy. U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu był rozrost komórek Leydiga i gruczolak jądra, wywołane przez związaną z działaniem ropinirolu hiperprolaktynemię.

Zmiany te uważane są za zjawisko gatunkowo swoiste i nie stanowią niebezpieczeństwa w przypadku klinicznego zastosowania ropinirolu.

Farmakologia bezpieczeństwa

Badania in vitro dowiodły, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane hERG. Wartość IC50 jest 5-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę (24 mg/dobę), patrz punkt 5.1.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1    Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

amoniowego metakrylanu kopolimer (typ B)

hypromeloza

sodu laurylosiarczan

kopowidon

magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

CeuroIex SR, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu:

laktoza jednowodna

hypromeloza

tytanu dwutlenek (E 171)

triacetyna

żelaza tlenek czerwony (E 172)

Ceurolex SR, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu:

hypromeloza

tytanu dwutlenek (E 171)

makrogol 400

indygotyna (E 132)

żółcień pomarańczowa (E 110)

Ceurolex SR, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

hypromeloza

tytanu dwutlenek (E 171)

makrogol 400

żelaza tlenek czerwony (E 172) żelaza tlenek czarny (E 172) żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2    Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

6.3    Okres ważności 2 lata

Butelka z HDPE: po pierwszym otwarciu: 168 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

Ceurolex SR, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu:

CeuroIex SR jest dostępny w b li strach z folii PVC/PCTFE/Aluminium po 21, 28, 84 tabletek oraz w butelkach z HDPE z zakrętką z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć po 84 tabletki.

Ceurolex SR, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu:

Ceurolex SR jest dostępny w blistrach z folii PVC/PCTFE/Aluminium po 21, 28, 84 tabletek oraz w butelkach z HDPE z zakrętką z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć po 84 tabletki,

Ceurolex SR, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu:

Ceurolex SR jest dostępny w blistrach z folii PVC/PCTFE/Aluminium po 21, 28, 84 tabletek oraz w butelkach z HDPE z zakrętką z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć po 84 tabletki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie,

6.6    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

109

ŁoęfO

&09 #1


2 mg - Pozwolenie nr: 4 mg - Pozwolenie nr: 8 mg - Pozwolenie nr:

9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

W 02'

10.    DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Su&ft-oX~ M

11