Imeds.pl

Donepezil Stada Oro 10 Mg

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.    NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Donepezil STADA ORO, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej.

2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku.

Każda 10 mg tabletka zawiera 10 mg aspartamu i 249,39 mg laktozy (suszona rozpryskowo).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej.

Białe do prawie białych, okrągłe, płaskie tabletki ze ściętymi brzegami, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania

Donepezil STADA ORO jest wskazany w objawowym leczeniu łagodnej do umiarkowanie ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

4.2    Dawkowanie i sposób podawania

Stosowanie doustne.

Dorośli/pacjenci w podeszłym wieku

Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Donepezil STADA ORO należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed udaniem się na spoczynek. Tabletkę należy umieścić w jamie ustnej i pozwolić, by uległa ona rozpadowi, a następnie połknąć, popijając lub bez popijania wodą, w zależności od preferencji pacjenta. Dawkę 5 mg/dobę należy utrzymywać przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwala na ocenę najwcześniejszej odpowiedzi klinicznej na leczenie oraz na osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia donepezylu chlorowodorku. Po klinicznej ocenie miesięcznego leczenia w dawce 5 mg/dobę, dawkę donepezylu chlorowodorku można zwiększyć do 10 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dawek większych niż 10 mg/dobę.

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia w przebiegu choroby Alzheimera. Rozpoznanie powinno być przeprowadzone zgodnie z uznanymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie chlorowodorkiem donepezylu można rozpocząć tylko wtedy, jeśli pacjent ma opiekuna, który będzie regularnie kontrolował przyjmowanie przez pacjenta leku. Leczenie podtrzymuj ące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie terapeutyczne. Dlatego należy regularnie oceniać kliniczne korzyści ze stosowania donepezylu. Jeśli korzystne działanie ustanie, należy rozważyć przerwanie leczenia. Nie można przewidzieć indywidualnej odpowiedzi na donepezyl.

Po zaprzestaniu leczenia obserwuje się stopniowe zmniejszanie się korzystnych efektów działania produktu Donepezil STADA ORO.

Zaburzenie czynności nerek

Podobny schemat dawkowania leku można stosować w przypadku pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, gdyż stan ten nie wpływa na klirens donepezylu chlorowodorku.

Zaburzenia czynności wątroby

Z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na działanie leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki należy prowadzić w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Nie ma danych, dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Donepezil STADA ORO nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

W przypadku dawek trudnych lub niepraktycznych do zrealizowania za pomocą tabletek o danej mocy dostępne są tabletki produktu o innej mocy.

4.3    Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancj ę czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancj ę pomocniczą.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania donepezylu u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera, z innymi rodzajami otępienia ani z innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związane z wiekiem).

Znieczulenie ogólne: donepezyl, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie, pochodnych sukcynylocholiny, podczas znieczulenia ogólnego.

Choroby układu krążenia: ze względu na swoje działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazy mogą mieć działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. powodować bradykardię). Możliwość takiego działania może być szczególnie istotna w przypadku pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodzenia nadkomorowego, na przykład z blokiem zatokowo-przedsionkowym lub przedsionkowo-komorowym.

Zgłaszano przypadki omdleń i drgawek. Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku serca lub długich zahamowań zatokowych.

Choroby układu pokarmowego: u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju wrzodów, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), należy monitorować występowanie odpowiednich objawów. W badaniach klinicznych donepezylu nie stwierdzono jednak zwiększenia częstości występowania choroby wrzodowej ani krwawienia z przewodu pokarmowego, w porównaniu z placebo.

Choroby układu moczowo-płciowego: chociaż cholinomimetyki mogą powodować utrudnienie odpływu moczu z pęcherza moczowego, w badaniach klinicznych donepezylu takiego działania nie zaobserwowano.

Choroby układu nerwowego: napady drgawek: uważa się, że cholinomimetyki mogą w pewnym stopniu być przyczyną uogólnionych napadów drgawkowych, jednak występowanie drgawek może być również objawem choroby Alzheimera.

Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (ZZN): w związku ze stosowaniem donepezylu, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne przeciwpsychotyczne produkty lecznicze, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego, stanu potencjalnego zagrożenia życia, charakteryzuj ącego się takimi objawami, jak bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, niestabilność autonomicznego układu nerwowego, zaburzenia świadomości oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej. Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomioliza) oraz ostrą niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazuj ące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy przerwać leczenie.

Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.

Choroby płuc: z powodu działania cholinomimetycznego inhibitorów cholinesterazy należy zachować ostrożność, przepisując je pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Należy unikać równoczesnego podawania produktu Donepezil STADA ORO z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Ciężkie zaburzenie czynności wątroby: brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Ten produkt leczniczy zawiera aspartam E 951, który jest źródłem fenyloalaniny i może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią.

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) ani z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Śmiertelność w badaniach klinicznych otępienia naczyniowego

Przeprowadzono trzy badania kliniczne trwające 6 miesięcy, z udziałem osób spełniających kryteria NINDS-AIREN dotyczące prawdopodobnego lub możliwego występowania otępienia naczyniowego (ON). Kryteria NINDS-AIREN zostały opracowane w celu identyfikacji pacjentów, których otępienie wydaje się być spowodowane wyłącznie przyczynami pochodzenia naczyniowego oraz w celu wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu wskaźnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) przy dawce 5 mg donepezylu chlorowodorku , 5/206 (2,4%) przy dawce 10 mg donepezylu chlorowodorku i 7/199 (3,5%) przy podawaniu placebo. W drugim badaniu wskaźniki śmiertelności wynosiły 4/208 (1,9%) przy dawce 5 mg donepezylu chlorowodorku, 3/215 (1,4%) przy dawce 10 mg donepezylu chlorowodorku i 1/193 (0,5%) przy podawaniu placebo. W trzecim badaniu wskaźniki śmiertelności wyniosły 11/648 (1,7%) przy dawce 5 mg donepezylu chlorowodorku i 0/326 (0%) przy podawaniu placebo. Średni wskaźnik śmiertelności dla wszystkich trzech badań ON w grupie przyjmującej donepezylu chlorowodorek (1,7%) był liczbowo wyższy niż w grupie przyjmującej placebo (1,1%), jednak różnica ta nie była istotna statystycznie. Większość zgonów pacjentów przyjmujących zarówno donepezylu chlorowodorek, jak i placebo, wydaje się wynikać z różnych przyczyn pochodzenia naczyniowego, których można się spodziewać u pacjentów w podeszłym wieku, z chorobą naczyniową jako podstawową. Analiza wszystkich ciężkich zdarzeń naczyniowych zakończonych lub nie zakończonych zgonem, nie wykazała różnicy w częstości występowania tych zdarzeń w grupie przyjmującej donepezylu chlorowodorek w porównaniu z grupą przyjmującą placebo.

W zbiorczych badaniach choroby Alzheimera (n=4146) oraz, gdy te badania choroby Alzheimera połączono razem z badaniami innego rodzaju otępienia, w tym z otępieniem naczyniowym (całkowite n=6888) wskaźnik śmiertelności w grupach placebo liczbowo przewyższał ten wskaźnik w grupach przyjmujących donepezylu chlorowodorek.

4.5    Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Donepezylu chlorowodorek i (lub) żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny ani digoksyny u ludzi. Jednoczesne podawanie digoksyny lub cymetydyny z chlorowodorkiem donepezylu nie ma wpływu na jego metabolizm. Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie donepezylu chlorowodorku uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 - 3A4 oraz, w mniejszym stopniu, 2D6. W badaniach interakcji między lekami przeprowadzonych in vitro wykazano, że ketokonazol i chinidyna, będące inhibitorami odpowiednio CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu chlorowodorku. Dlatego te i inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu chlorowodorku. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnie stężenie donepezylu chlorowodorku o około 30%. Induktory enzymów, jak np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina czy alkohol, mogą zmniejszać stężenie donepezylu chlorowodorku. Ponieważ nie jest znany stopień hamowania lub indukowania, należy ostrożnie stosować takie skojarzenia leków. Donepezylu chlorowodorek może wchodzić w interakcje z lekami o działaniu przeciwcholinergicznym. Możliwe jest też działanie synergiczne przy jednoczesnym stosowaniu leków, takich jak sukcynylocholina, inne środki blokujące połączenia nerwowo-mięśniowe lub agoniści cholinergiczni, albo leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mające wpływ na przewodzenie pobudzeń w sercu.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciąża:

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, natomiast stwierdzono toksyczność około-i poporodową (patrz punkt 5.3). Możliwe zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu Donepezil STADA ORO nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Laktacja:

Donepezylu chlorowodorek jest wydzielany z mlekiem szczurów. Nie wiadomo, czy donepezylu chlorowodorek jest wydzielany z mlekiem ludzkim i nie ma badań u kobiet w okresie laktacji. Dlatego kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Donepezil STADA ORO wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Otępienie może zaburzać zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponadto, donepezyl może wywoływać zmęczenie, zawroty głowy i kurcze mięśniowe, głównie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Lekarz prowadzący powinien regularnie oceniać zdolność pacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania skomplikowanych maszyn.

4.8    Działania niepożądane

Najczęściej występujące działania niepożądane są to biegunka, kurcze mięśni, uczucie zmęczenia, nudności, wymioty i bezsenność.

Działania niepożądane zgłaszane częściej niż w pojedynczych przypadkach są wymienione poniżej i uszeregowane wg klasyfikacji układów i narządów oraz wg częstości występowania.

Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo

często

(>1/10)

Często (>1/100 do <1/10)

Niezbyt

często

(>1/1 000 do <1/100)

Rzadko (>1/10 000 do <1/1 000)

Bardzo rzadko (<1/10 000)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Przeziębienie

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Jadłowstręt

Zaburzenia

psychiczne

Omamy**

Pobudzenie**

Zachowanie

agresywne**

Zaburzenia

układu

nerwowego

Omdlenie* Zawroty głowy Bezsenność

Napady

drgawek*

Objawy

pozapiramidowe

Złośliwy

zespół

neuroleptyczny

Zaburzenia serca

Bradykardia

Blok zatokowo-

przedsionkowy

Blok

przedsionkowo-

komorowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Nudności

Wymioty

Zaburzenia

brzuszne

Krwawienie z przewodu pokarmowego Wrzody żołądka i dwunastnicy

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby***

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka

Świąd

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Kurcze mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nietrzymanie

moczu

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Ból głowy

Zmęczenie

Ból

Badania

diagnostyczne

Nieznaczne

zwiększenie

stężenia

kinazy kreatynowej w surowicy

Urazy i zatrucia

Wypadki

* Przy badaniu pacjentów w związku z omdleniem lub napadem drgawek należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku sercowego lub długich zahamowań zatokowych (patrz punkt 4.4).

** Według doniesień omamy, pobudzenie i zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia.

*** W przypadkach niewyjaśnionych zaburzeń czynności wątroby należy rozważyć możliwość odstawienia produktu Donepezil STADA ORO.

4.9 Przedawkowanie

Szacunkowa mediana dawki śmiertelnej donepezylu chlorowodorku po jednorazowym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 i 32 mg/kg mc., czyli w przybliżeniu odpowiednio 225 i 160 razy więcej niż najwyższa zalecana u ludzi dawka 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia układu cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie ruchów spontanicznych, pozycja leżąca twarzą w dół, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, depresję/zapaść oddechową, ślinotok, zwężenie źrenic, drżenia pęczkowe mięśni i obniżoną temperaturę powierzchni ciała.

Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może spowodować przełom cholinergiczny, charakteryzuj ący się silnymi nudnościami, wymiotami, wzmożonym ślinieniem i potliwością, bradykardią, niedociśnieniem tętniczym, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, mogące doprowadzić do zgonu, jeśli obejmuje mięśnie oddechowe.

Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy zastosować ogólne środki podtrzymujące czynności życiowe. W przypadkach przedawkowania produktu Donepezil STADA ORO można zastosować jako antidotum trzeciorzędowe leki przeciwcholinergiczne, takie jak atropina. Zaleca się podawanie dożylne siarczanu atropiny w stopniowo zwiększanych dawkach aż do osiągnięcia działania: dawka początkowa

1,0 do 2,0 mg iv oraz następne dawki w zależności od klinicznej odpowiedzi pacjenta. Opisywano nietypowe reakcje w postaci zmiany ciśnienia krwi i częstości pracy serca po stosowaniu innych środków cholinomimetycznych jednocześnie z czwartorzędowymi lekami przeciwcholinergicznymi, jak np. glikopirolanem. Nie wiadomo, czy można usunąć z organizmu donepezylu chlorowodorek i (lub) jego metabolity poprzez zastosowanie dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).

5.    WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw otępieniu, antycholinesterazy.

Kod ATC: N06DA02

Donepezylu chlorowodorek jest swoistym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównego enzymu biorącego udział w rozkładaniu acetylocholiny w zakończeniach nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Donepezylu chlorowodorek jest in vitro ponad 1000 razy silniejszym inhibitorem acetylocholinesterazy niż butyrylocholinesteraza, enzym, który jest obecny głównie poza ośrodkowym układem nerwowym.

Otępienie w chorobie Alzheimera

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera podawanie donepezylu chlorowodorku w dawce jednorazowej 5 mg lub 10 mg na dobę powodowało w stanie stacjonarnym zahamowanie aktywności acetylocholinesterazy (mierzonej w błonach erytrocytów) o 63,6% oraz o 77,3%, jeśli pomiaru dokonywano po podaniu dawki. Wykazano, że hamowanie aktywności acetylocholinesterazy (AChE) w krwinkach czerwonych przez donepezylu chlorowodorek koreluje ze zmianami wyników w skali ADAS-cog - czułej skali badającej wybrane przejawy zdolności poznawczych. Nie badano wpływu donepezylu chlorowodorku na zmianę przebiegu podłoża neuropatologicznego. Nie można więc uważać, że donepezyl ma jakikolwiek wpływ na postęp choroby.

Skuteczność leczenia donepezylu chlorowodorkiem badano w czterech kontrolowanych placebo badaniach : w 2 badaniach trwających 6 miesięcy oraz w 2 badaniach trwających 1 rok.

W badaniach trwaj ących 6 miesięcy skuteczność donepezylu chlorowodorku oceniano na koniec leczenia przy użyciu trzech kryteriów: skali ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - ocena zdolności poznawczych), CIBIC-Plus (Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Input -ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza z uwzględnieniem opiekuna) oraz skali ADL/CDR (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale - skali oceny zdolności funkcjonowania w społeczeństwie, rodzinie, kontynuowania zainteresowań i dbałości o siebie).

Pacjenci spełniaj ący poniższe kryteria zostali zaliczeni do grupy pacjentów odpowiadaj ących na leczenie. Odpowiedź na leczenie = Poprawa o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-cog,

Brak pogorszenia w skali CIBIC,

Brak pogorszenia w skali ADL/CDR (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale)

Odpowiedź na leczenie (%)

Populacja, wg zamiaru leczenia

(ang. ITT)

n=365

Populacja poddana ocenie n=352

Grupa przyjmująca placebo

10%

10%

Grupa przyjmująca donepezylu chlorowodorek 5 mg

18%*

18%*

Grupa przyjmująca donepezylu chlorowodorek 10 mg

21%*

22%**

* p< 0,05

** p< 0,01

Donepezylu chlorowodorek powodował zależne od dawki statystycznie istotne zwiększenie odsetka pacjentów, których uznano za odpowiadaj ących na leczenie.

5.2    Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po upływie około 3-4 godzin po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu i pole powierzchni pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania leku w osoczu wynosi około 70 godzin, wskutek czego podawanie wielokrotne pojedynczych dawek dobowych prowadzi do stopniowego zbliżania się do stanu stacjonarnego. Stan bliski stanowi stacjonarnemu jest osiągany w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego stężenie donepezylu chlorowodorku w osoczu i związana z nim aktywność farmakodynamiczna wykazują niewielką zmienność w ciągu doby.

Pokarm nie wpływa na wchłanianie donepezylu chlorowodorku.

Dystrybucja

Donepezylu chlorowodorek w około 95% wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Nieznany jest stopień związania z białkami osocza aktywnego metabolitu, 6-O-demetylodonepezylu. Nie przeprowadzono rozstrzygających badań dotyczących dystrybucji donepezylu chlorowodorku w różnych tkankach. Jednak w badaniu bilansu masy (ang. mass balance study) przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach płci męskiej, po 240 godzin po podaniu pojedynczej dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego izotopem węgla 14C nie odzyskano około 28% znakowanego węgla. Wyniki te sugerują, że donepezylu chlorowodorek i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez okres dłuższy niż 10 dni.

Metabolizm/wydalanie

Donepezylu chlorowodorek jest wydalany zarówno w niezmienionej postaci z moczem, jak również metabolizowany przez układ cytochromu P450 do licznych metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego izotopem węgla 14C radioaktywność osocza, wyrażana w procentach podanej dawki, była obecna głównie w postaci niezmienionego donepezylu chlorowodorku (30%), 6-O-demetylodonepezylu (11% - jedyny metabolit o aktywności podobnej do donepezylu chlorowodorku, cis-N-tlenku donepezylu (9%), 5-O-demetylodonepezylu (7%) i sprzężonego glukuronidu 5-O-demetylodonepezylu (3%). Około 57% całkowitej podanej radioaktywności odzyskiwano z moczu (17% w postaci niezmienionego donepezylu), a 14,5% odzyskiwano z kału, co sugeruje, że biotransformacja i wydalanie z moczem są głównymi drogami wydalania leku. Brak jest danych wskazuj ących na obieg donepezylu chlorowodorku i (lub) jego metabolitów w krążeniu jelitowo-wątrobowym.

Okres półtrwania donepezylu w osoczu wynosi około 70 godzin.

Płeć, rasa i palenie tytoniu nie maj ą istotnego klinicznie wpływu na stężenie donepezylu chlorowodorku w osoczu. Farmakokinetyki donepezylu nie badano formalnie u zdrowych osób w wieku podeszłym ani u pacjentów z otępieniem typu Alzheimera lub otępieniem naczyniowym. Średnie stężenia w osoczu u pacjentów było jednak zbliżone do stężeń u młodych, zdrowych ochotników.

Pacjenci z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby mieli zwiększone stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym; AUC średnio o 48%, a Cmax średnio o 39% (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Szeroko zakrojone badania z udziałem zwierząt eksperymentalnych wykazały, że donepezylu chlorowodorek wywołuje niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne zgodne z jego działaniem pobudzającym układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). W testach mutacji komórek bakterii i ssaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W wyraźnie toksycznych dla komórek stężeniach i przekraczających ponad 3000 razy stężenie stacjonarne w osoczu, obserwowano in vitro pewien stopień działania klastogennego. W teście mikrojąderkowym wykonywanym in vivo u myszy nie zaobserwowano działania klastogennego ani innych działań genotoksycznych. Długotrwałe badania rakotwórczości, zarówno u myszy, jak i u szczurów, nie wykazały działania rakotwórczego.

Donepezylu chlorowodorek nie wpływa na płodność szczurów i nie wykazuje działania teratogennego u szczurów i królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawce 50 razy większej niż dawka

stosowana u ludzi wykazywał niewielki wpływ na częstość występowania porodów martwych płodów oraz wczesną przeżywalność młodych (patrz punkt 4.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1    Wykaz substancji pomocniczych

Potasu poliakrylan

Celuloza mikrokrystaliczna

Laktoza jednowodna (suszona rozpryskowo)

Cytrynian jednosodowy bezwodny Aspartam (E 951)

Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3    Okres ważności

3 lata.

6.4    Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania.

Przechowywać w oryginalnych blistrach w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PCTFE/Aluminium i Aluminium/ Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 10, 14, 28, 30, 56, 98, 126, 154 lub 196 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6    Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 19853

9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2012.03.08

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

14.02.2013

10