Imeds.pl

Geldoren 200 Mg

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Geldoren, 200 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci kwetiapiny fumaranu. Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna 83,45 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Tabletki barwy białej, podłużne, obustronnie wypukłe, powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem N45 po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania

Leczenie schizofrenii.

Leczenie epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej.

Leczenie epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.

Zapobieganie nawrotom u pacjentów z chorobą dwubiegunową, którzy w czasie epizodów maniakalnych lub depresyjnych reagowali na leczenie kwetiapiną.

4.2    Dawkowanie i sposób podawania

Do każdego wskazania schemat dawkowania jest inny. Należy dopilnować, aby pacjent otrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby.

Tabletki powlekane Geldoren można przyjmować z pokarmem lub bez.

Dorośli

Leczenie schizofrenii

W leczeniu schizofrenii Geldoren należy przyjmować dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Od 4. dnia dawkę należy zwiększyć do zazwyczaj skutecznej dawki 300 do 450 mg na dobę. Dawkę należy dostosować w zakresie od 150 do 750 mg na dobę, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta.

Leczenie epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej

W leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby dwubiegunowej Geldoren należy przyjmować dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 100 mg (dzień 1.), 200 mg (dzień 2.), 300 mg (dzień 3.), 400 mg (dzień 4.). Następnie dawkę należy zwiększyć maksymalnie o 200 mg na dobę do dawki dobowej 800 mg w szóstym dniu leczenia.

Zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta dawka dobowa w leczeniu podtrzymującym może wynosić od 200 do 800 mg na dobę. Zwykle dawka skuteczna wynosi od 400 do 800 mg na dobę.

Leczenie epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej

Geldoren należy przyjmować raz na dobę, wieczorem, przed snem. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.), 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg.

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano dodatkowych korzyści w grupie przyjmującej dawkę 600 mg na dobę, w porównaniu do grupy przyjmującej dawkę 300 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Niektórzy pacjenci mogą stosować dawki 600 mg na dobę. Dawki większe niż 300 mg na dobę powinny być zalecane przez lekarza doświadczonego w leczeniu choroby dwubiegunowej. W badaniach klinicznych wykazano, że w indywidualnych przypadkach, w zależności od tolerancji pacjenta na lek, należy rozważyć zmniejszenie dawki do minimum 200 mg na dobę.

Zapobieganie nawrotom u pacjentów z chorobą dwubiegunową

W zapobieganiu nawrotom epizodów maniakalnych, mieszanych i depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej u pacjentów, którzy reagowali na leczenie kwetiapiną w leczeniu ostrej fazy choroby, należy kontynuować leczenie z zastosowaniem tej samej dawki. Dawkę należy dostosować w zakresie od 300 do 800 mg dwa razy na dobę, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta. Jest ważne, aby w terapii podtrzymującej stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Osoby w podeszłym wieku

Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne, produkt leczniczy Geldoren należy stosować ostrożnie u pacjentów z tej grupy wiekowej, szczególnie w początkowym okresie podawania. Może być konieczne wolniejsze zwiększanie dawki produktu leczniczego Geldoren i podawanie mniejszej dawki dobowej w porównaniu do dawek stosowanych u młodszych pacjentów, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia przez pacjenta. Średni klirens kwetiapiny w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku był zmniejszony o 30% do 50%, w porównaniu do wartości u młodszych pacjentów.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów powyżej 65. roku życia z epizodami depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.

Dzieci i młodzież

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18. roku życia ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z badań klinicznych kontrolowanych placebo przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego Geldoren należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie podawania. U pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg na dobę. Dawkę można zwiększać o 25 - 50 mg na dobę, aż do osiągnięcia dawki skutecznej, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia przez pacjenta.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.

Jest przeciwwskazane jednoczesne stosowanie inhibitorów układu cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteaz wirusa HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ponieważ kwetiapina posiada kilka wskazań do stosowania, profil bezpieczeństwa powinien być określony w oparciu o indywidualne rozpoznanie i stosowaną u pacjenta dawkę.

Dzieci i młodzież (w wieku od 10 do 17 lat)

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia, ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne dotyczące stosowania kwetiapiny wykazały, iż w porównaniu do znanego profilu bezpieczeństwa określonego dla pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane występowały ze zwiększoną częstością u dzieci i młodzieży (zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu i objawy pozapiramidowe) oraz zidentyfikowano jedno działanie nieobserwowane wcześniej w badaniach u pacjentów dorosłych (zwiększone ciśnienie tętnicze). U dzieci i młodzieży wykryto również zmiany w badaniach czynności tarczycy.

Ponadto, długotrwałe bezpieczeństwo leczenia kwetiapiną na wzrost i dojrzewanie badano nie dłużej niż przez 26 tygodni. Długotrwałe implikacje na rozwój poznawczy i zachowawczy nie są znane.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród dzieci i młodzieży stosujących kwetiapinę, podawaniu kwetiapiny towarzyszyła zwiększona częstość objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych lub więcej tygodni leczenia i w związku z tym pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się we wczesnej fazie poprawy klinicznej.

Dodatkowo, lekarz powinien rozważyć możliwe ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu leczenia, ze względu na znane czynniki ryzyka leczonej choroby.

Inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne.

W trakcie leczenia, szczególnie na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (młodszych niż 25 lat), leczonych kwetiapiną w porównaniu z leczonymi placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%).

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, stosowanie kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (ang. Extrapyramidal Symptoms, EPS) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej (patrz punkt 4.8 i 5.1).

Stosowaniu kwetiapiny towarzyszył rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są z niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Dyskinezy późne

Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego Geldoren. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub rozwinąć po przerwaniu terapii (patrz punkt 4.8).

Senność i zawroty głowy

Stosowanie kwetiapiny związane jest z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt przez okres minimum 2 tygodni od pojawienia się senności lub do czasu poprawy objawów; konieczne może być rozważenie przerwania leczenia.

Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy (patrz punkt 4.8), które, podobnie jak senność, występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż zapoznają się z potencjalnym wpływem produktu leczniczego.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Geldoren należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych stanów predysponujących do niskiego ciśnienia tętniczego. Kwetiapina może powodować niedociśnienie ortostatyczne, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki, dlatego należy rozważyć podawanie mniejszej dawki lub wolniejsze zwiększanie dawki. U pacjentów ze współistniejącą chorobą układu sercowo-naczyniowego można rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki.

Napady drgawek

W badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów drgawek u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak dostępnych danych na temat częstości występowania napadów drgawek u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną, związane jest występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W razie wystąpienia powyższych objawów należy przerwać podawanie produktu leczniczego Geldoren i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia

Niezbyt często w badaniach klinicznych obserwuje się występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofili <0,5 x 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Brak dowodów na zależność od dawki. Po wprowadzeniu leku do obrotu ustąpienie leukopenii i/lub neutropenii zgłaszane było po zaprzestaniu leczenia kwetiapiną. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka są mała liczba leukocytów przed rozpoczęciem leczenia oraz wywołana przez leki neutropenia w wywiadzie. Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofili wynosi <1,0 x 109/l. Należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zakażenia i kontrolować liczbę neutrofili (aż zwiększy się ponad 1,5 x 109/l) (patrz punkt 5.1).

Interakcje

Patrz także punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe, leczenie produktem leczniczym Geldoren można rozpocząć tylko, gdy w opinii lekarza korzyści wynikające z leczenia produktem leczniczym Geldoren przeważają ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe wykonywać stopniowo i jeśli konieczne zastąpić go lekiem nie wpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinian sodu).

Masa ciała

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano zwiększenie masy ciała. Należy monitorować tę zmianę i odpowiednio postępować, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia

Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwoju lub zaostrzenia objawów cukrzycy, której czasem towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach donoszono o wcześniejszym zwiększeniu masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci stosujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod względem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy powinni być regularnie kontrolowani pod względem pogorszenia kontroli stężenia glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Lipidy

W przeprowadzonych badaniach klinicznych kwetiapiny obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL (patrz punkt 4.8). W razie wzrostu stężenia lipidów należy postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną.

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na obserwowane w badaniach klinicznych zmiany dotyczące masy ciała, stężenia glukozy we krwi (patrz hiperglikemia) i stężenia lipidów, u pacjentów (w tym u pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi) może wystąpić pogorszenie profilu ryzyka metabolicznego. Należy wtedy postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną (patrz punkt 4.8).

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań klinicznych i ze stosowania kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie potwierdziły związku kwetiapiny z przetrwałym wydłużeniem odstępu QT. Po wprowadzeniu leku do obrotu, przy podawaniu dawek terapeutycznych (patrz punkt 4.8) i podczas przedawkowania (patrz punkt 4.9), zgłaszano wydłużenie odstępu QT. Podobnie jednak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest stosowana u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest stosowana jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT albo z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Objawy odstawienia

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienne, w tym bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunkę, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie. Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres przynajmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych

Produkt leczniczy Geldoren nie jest zatwierdzony do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych.

W randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo u pacjentów z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej, po zastosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych obserwowano 3-krotne zwiększenie ryzyka powikłań dotyczących układu naczyniowego mózgu. Mechanizm takiego działania nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych i w innych grupach pacjentów.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Geldoren u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Meta-analiza atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje większe ryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Jednak w dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych w takiej samej grupie pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, grupa wiekowa 56-99 lat), śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5% w stosunku do 3,2% w grupie otrzymującej placebo. Przyczyny śmierci pacjentów były różne, odpowiadały spodziewanym dla tej populacji. Na podstawie tych danych nie można ustalić związku przyczynowego pomiędzy zgonami pacjentów w podeszłym wieku z chorobami otępiennymi, a stosowaniem kwetiapiny.

Dysfagia

Zgłaszano przypadki dysfagii (patrz punkt 4.8) związane z przyjmowaniem kwetiapiny. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) związane z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, często występują nabyte czynniki ryzyka wystąpienia ŻChZZ, należy przed i w trakcie leczenia produktem leczniczym Geldoren określić wszystkie możliwe czynniki ryzyka dla ŻChZZ i podjąć środki zapobiegawcze.

Zapalenie trzustki

Zgłaszano występowanie zapalenia trzustki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Wśród zgłoszeń otrzymanych po dopuszczeniu leku do obrotu, choć nie wszystkie przypadki były obciążone czynnikami ryzyka, u wielu pacjentów obecne były czynniki, które są związane z występowaniem zapalenia trzustki, takie jak podwyższone stężenie trójglicerydów (patrz punkt 4.4 Lipidy), kamienie żółciowe oraz spożywanie alkoholu.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowanych jednocześnie kwetiapiny i kwasu walproinowego lub litu w ostrych epizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone, jednak terapia skojarzona była dobrze tolerowana (patrz punkt 4.8 i 5.1). Z danych wynika, że w 3. tygodniu występuje działanie addycyjne.

Laktoza

Produkt leczniczy Geldoren zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na wpływ kwetiapiny na czynność ośrodkowego układu nerwowego, produkt leczniczy Geldoren należy stosować ostrożnie podczas jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi działającymi na ośrodkowy układ nerwowy i z alkoholem.

Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest CYP 3A4. W badaniach nad interakcjami przeprowadzonych u zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) i ketokonazolu, inhibitora CYP3A4 powodowało 5-krotne do 8-krotnego zwiększenie AUC dla kwetiapiny. Na tej podstawie, jednoczesne stosowanie kwetiapiny i inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także stosowania kwetiapiny jednocześnie z sokiem grejpfrutowym.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu ustalenia farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed leczeniem i podczas leczenia karbamazepiną (lek indukujący enzymy wątrobowe), jednoczesne podanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Powodowało to zmniejszenie ekspozycji układowej na kwetiapinę (mierzonej jako AUC) średnio do 13% ekspozycji występującej po podaniu samej kwetiapiny; u niektórych pacjentów obserwowano jeszcze silniejszy efekt. W wyniku tej interakcji stężenie kwetiapiny w osoczu może być mniejsze, co może wpływać na jej skuteczność. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (innego leku indukującego enzymy mikrosomalne) powodowało istotne zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 450%. U pacjentów leczonych lekami indukującymi enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć, jeśli w opinii lekarza korzyść z zastosowania produktu leczniczego Geldoren przewyższa ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby jakiekolwiek zmiany stosowania leku indukującego enzymy wątrobowe były stopniowe, a jeśli zachodzi taka potrzeba, był on zastąpiony innym lekiem nie wpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinian sodu) (patrz punkt 4.4).

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmienia się istotnie po jednoczesnym zastosowaniu z lekiem przeciwdepresyjnym imipraminą (znanym inhibitorem CYP 2D6) lub fluoksetyną (znanym inhibitorem CYP 3A4 i CYP 2D6).

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmienia się istotnie po jednoczesnym zastosowaniu z lekami przeciwpsychotycznymi, tj. rysperydonem lub haloperydolem. Jednoczesne podawanie kwetiapiny i tiorydazyny powoduje zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%.

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną.

Farmakokinetyka litu nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną.

W przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu sodu i kwetiapiny farmakokinetyka nie zmienia się w stopniu klinicznie istotnym. W retrospektywnym badaniu u dzieci i młodzieży otrzymującej walproinian, kwetiapinę lub oba leki, stwierdzono większą częstość występowania leukopenii i neutropenii u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone niż w grupach, u których stosowano monoterapię.

Nie prowadzono badań interakcji z produktami leczniczymi często stosowanymi w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z produktami leczniczymi, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.

Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wyniku testu immunologicznego dla metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów, którzy stosowali kwetiapinę. Zaleca się potwierdzenie kwestionowanego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badania chromatograficznego.

4.6    Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwetiapiny u kobiet w ciąży. Dotychczas nic nie wskazuje na szkodliwość w badaniach na zwierzętach, jednak nie badano możliwego wpływu na oko płodu. Dlatego też, produkt leczniczy Geldoren należy stosować w okresie ciąży tylko wówczas, gdy korzyści są większe niż potencjalne ryzyko. U noworodków, których matki otrzymywały kwetiapinę w czasie ciąży, obserwowano objawy odstawienia.

Istnieją publikacje opisujące wydzielanie kwetiapiny do mleka kobiecego, jednakże dane dotyczące stopnia wydzielania nie są jednoznaczne. Kobietom karmiącym piersią zaleca się unikanie karmienia piersią podczas stosowania kwetiapiny.

Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kwetiapinę) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy z odstawienia, które mogą zmieniać się w zależności od ciężkości przebiegu oraz czasu trwania porodu, który ma nastąpić. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem noworodków. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Kwetiapina wywiera wpływ na czynność ośrodkowego układu nerwowego, zatem może wpływać na czynności, które wymagają pełnej sprawności psychicznej. Należy uprzedzić pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie jest znana indywidualna wrażliwość pacjenta na lek.

4.8    Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem kwetiapiny to senność, zawroty głowy, suchość w ustach, łagodne osłabienie, zaparcia, tachykardia, niedociśnienie ortostatyczne i objawy niestrawności.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, w trakcie leczenia kwetiapiną mogą wystąpić zwiększenie masy ciała, omdlenia, złośliwy zespół neuroleptyczny, leukopenia, neutropenia, obrzęki obwodowe.

Częstości występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem kwetiapiny przedstawiono tabelarycznie zgodnie z zaleceniami CIOMS III Working Group 1995.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), niezbyt często (>1/1 000, <1/100), rzadko (>1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów

Objawy

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny23

Często

Leukopenia1,29, zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie liczby eozynofili28

Niezbyt często

Małopłytkowość, niedokrwistość, zmniej szenie liczby płytek krwi14

Rzadko

Agranulocytoza27

Nieznana

Neutropenia1

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często

Nadwrażliwość (w tym alergiczne reakcje skórne)

Bardzo rzadko

Reakcja anafilaktyczna6

Zaburzenia endokrynologiczne

Często

Hiperprolaktynemia16, zmniejszenie stężenia całkowitego T4 25, zmniej szenie stężenia wolnego T4 25, zmniejszenie stężenia całkowitego T3 25, zwiększenie stężenia TSH 25

Niezbyt często

Zmniejszenie stężenia wolnego T3 25, niedoczynność tarczycy22

Bardzo rzadko

Nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często

Zwiększenie stężenia trójglicerydów w surowicy 11,31, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie cholesterolu LDL) 12,31, Zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL 18,31, zwiększenie masy ciała 931

Często

Zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia glukozy we krwi aż do stężenia hiperglikemicznego 731

Niezbyt często

Hiponatremia20, cukrzyca156

Rzadko

Zespół metaboliczny30

Zaburzenia psychiczne

Często

Nietypowe sny i koszmary senne, myśli i zachowania samobójcze 21

Rzadko

Somnambulizm i reakcje pochodne, takie jak mówienie podczas snu i zespół jedzenia nocnego

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Zawroty głowy4,17, senność2,17, bóle głowy

Często

Omdlenia4,17, objawy pozapiramidowe1, 22, dyzartria

Niezbyt często

Napady padaczki1, zespół niespokojnych nóg, późne dyskinezy1,6

Zaburzenia serca

Często

Tachykardia4, kołatanie serca24

Niezbyt często

Wydłużenie odstępu QT 113, 19, bradykardiaXX

Zaburzenia oka

Często

Niewyraźne widzenie

Zaburzenia naczyniowe

Często

Niedociśnienie ortostatyczne4,17

Nie znana

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa1

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często

Nieżyt nosa, duszność24

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Suchość w ustach

Często

Zaparcia, niestrawność, wymioty26

Niezbyt często

Dysfagia8

Rzadko

Zapalenie trzustki1

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT) 3, zwiększenie poziomu gamma-GT 3

Rzadko

Żółtaczka6, zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko

Obrzęk naczynioruchowy6, zespół Stevensa-Johnsona6

Nieznana

Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo rzadko

Rabdomioliza

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Nieznana

Objawy odstawienne u noworodka32

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często

Zaburzenia seksualne

Rzadko

Priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia miesiączkowania

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

Objawy odstawienne110

Często

Łagodne osłabienie, obrzęki obwodowe, rozdrażnienie, gorączka

Rzadko

Złośliwy zespół nauroleptyczny1, hipotermia

Badania diagnostyczne

Rzadko

Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej15


(1)    Patrz punkt 4.4.

(2)    Senność może wystąpić zwykle podczas dwóch pierwszych tygodni leczenia i zwykle ustępuje w trakcie dalszego podawania kwetiapiny.

(3)    U niektórych pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano bezobjawowe zwiększenie (zmiana od wartości prawidłowych do >3x górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe) aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT) lub gamma-GT w surowicy. Na ogół zmiany te ustępowały podczas dalszego leczenia kwetiapiną.

(4)    Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, blokujących receptory alfa-1-adrenergiczne, kwetiapina może często wywołać niedociśnienie ortostatyczne połączone z zawrotami głowy, tachykardią oraz, u niektórych pacjentów z omdleniami, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).

(5)    W bardzo rzadkich przypadkach dochodziło do nasilenia objawów stwierdzonej wcześniej cukrzycy.

(6)    Częstości występowania powyższych działań niepożądanych obliczono na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu leku do obrotu dla kwetiapiny w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu.

(7)    Stężenie glukozy we krwi na czczo >126 mg/dl (> 7,0 mmol/l) lub stężenie glukozy we krwi nie na czczo > 200 mg/dl (> 11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym badaniu.

(8)    Zwiększenie częstości występowania dysfagii po zastosowaniu kwetiapiny w porównaniu do placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.

(9)    W oparciu o >7% wzrost masy ciała w porównaniu z wartością wyjściową. Występuje głównie w pierwszych tygodniach leczenia.

(10)    Następujące objawy odstawienia najczęściej obserwowano badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość tych reakcji zmniejszyła się znacząco po 1 tygodniu od przerwania leczenia.


(11)    Stężenie trójglicerydów > 200 mg/dl (>2,258 mmol/l) (pacjenci w wieku > 18 lat) lub > 150 mg/dl (>1,694 mmol/l) (pacjenci w wieku < 18 lat) przynajmniej w jednym badaniu.

(12)    Stężenie cholesterolu >240 mg/dl (>6,2064 mmol/l) (pacjenci w wieku >18 lat) lub >200 mg/dl (>5,172 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Wzrost stężenia cholesterolu LDL o >30 mg/dl (>0,769 mmol/l) obserwowany był bardzo często. Średnia zmiana stężenia u pacjentów, u których obserwowano ten wzrost, wynosiła 41,7 mg/dl (>1,07 mmol/l).

(13)    Patrz tekst poniżej.

(14)    Liczba płytek krwi <100 x 109/l przynajmniej w jednym badaniu.

(15)    W oparciu o zgłoszenia działań niepożądanych podczas badań klinicznych dotyczących zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej niezwiązanego ze złośliwym zespołem neuroleptycznym.

(16)    Stężenie prolaktyny (pacjenci w wieku >18 lat): >20 pg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 pg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.

(17)    Może prowadzić do upadków.

(18)    Stężenie cholesterolu HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.

(19)    Częstość występowania u pacjentów, u których następuje przesunięcie odcinka QT z <450 milisekund do >450 milisekund z >30 milisekundowym wzrostem. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących stosowania kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowania u pacjentów z klinicznie znaczącym przesunięciem odcinka QT były podobne w grupach przyjmujących kwetiapinę i placebo.

(20)    Zmiana stężenia w zakresie od >132 mmol/l do <132 mmol/l przynajmniej w jednym badaniu.

(21)    Podczas leczenia kwetiapiną lub zaraz po przerwaniu stosowania leku obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1).

(22)    Patrz punkt 5.1.

(23)    U 11% pacjentów biorących udział we wszystkich, włączając otwarte, badaniach nad kwetiapiną, zaobserwowano przynajmniej jeden przypadek zmniejszenia stężenia hemoglobiny do <13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn i <12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny za każdym razem wynosiło -1,50 g/dl.

(24)    Zgłoszenia te występowały często razem z tachykardią, zawrotami głowy, niedociśnieniem ortostatycznym i (lub) współistniejącą chorobą serca i (lub) układu oddechowego.

(25)    Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym okresie po rozpoczęciu badania we wszystkich badaniach. Zmiany wartości stężenia całkowitego T4, wolnego T4, całkowitego T3 oraz wolnego T3 określono jako <0,8 x dolna granica wartości uznanych za prawidłowe (pmol/l), a zmiany wartości stężenia TSH jako >5 mlU/l w dowolnym czasie.

(26)    Na podstawie zwiększonej częstości wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat).

(27)    9    9

Zmiany w liczbie neutrofili od wartości wyjściowej wynoszącej >=1,5 x 10 /l do <0,5 x 10 /l w dowolnym czasie podczas leczenia.

(28)    Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym okresie po rozpoczęciu badania we wszystkich badaniach. Zmiany w liczbie eozynofili określono jako >1x109 komórek/l w dowolnym czasie.

(29)    Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym okresie po rozpoczęciu badania we wszystkich badaniach. Zmiany w liczbie leukocytów określono jako <3x109 komórek/l w dowolnym czasie.

(30)    Na podstawie zgłoszeń działań niepożądanych dotyczących zespołu metabolicznego ze wszystkich badań klinicznych nad kwetiapiną.

(31)    U niektórych pacjentów podczas badań klinicznych obserwowano pogorszenie więcej niż jednego spośród czynników metabolicznych: masy cała, stężenia glukozy i lipidów we krwi (patrz punkt 4.4).

(32)    Patrz punkt 4.6.

(XX) Może wystąpić podczas rozpoczynania leczenia lub bezpośrednio po nim i może być związana z niedociśnieniem tętniczym i (lub) omdleniami. Częstość występowania określono na podstawie zgłoszeń zdarzeń niepożądanych dotyczących bradykardii i związanych z nią zdarzeń we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny.

Podczas leczenia lekami neuroleptycznymi obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT, przedsionkowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, zatrzymania akcji serca, częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Uważa się, że są one charakterystyczne dla tej grupy leków.

Dzieci i młodzież (w wieku 10-17 lat)

W przypadku dzieci i młodzieży należy rozważyć te same działania niepożądane, co opisane powyżej dla pacjentów dorosłych. Poniższa tabela przedstawia podsumowanie działań niepożądanych, które u dzieci i młodzieży (10-17 lat) obserwowano ze zwiększoną częstotliwością niż u pacjentów dorosłych lub które nie zostały zidentyfikowane w przypadku osób dorosłych.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), niezbyt często (>1/1 000, <1/100), rzadko (>1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów

Objawy

zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często

Zwiększone łaknienie

Badania diagnostyczne

Bardzo często

Zwiększenie stężenia prolaktyny1, zwiększenie ciśnienia tętniczego2

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Objawy pozapiramidowe3

Zaburzenie ogólne i stany w miejscu podania

Często

Drażliwość4

(1)    Stężenia prolaktyny (pacjenci < 18 lat): >20 pg/l (>869,56 pmol/l) chłopcy; >26 pg/l (>1130,428 pmol/l) dziewczynki w jakimkolwiek momencie. Mniej niż 1% pacjentów miało zwiększone stężenie prolaktyny >100 pg/L.

(2)    W oparciu o zmiany powyżej klinicznie istotnego progu (na podstawie kryteriów Narodowego Instytutu Zdrowia) lub zwiększenie >20mmHg ciśnienia skurczowego lub >10 mmHg ciśnienia rozkurczowego w jakimkolwiek pomiarze w dwóch ostrych (3-6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży.

(3)    Patrz punkt 5.1.

(4)    Uwaga: Częstość występowania jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych, jednak drażliwość u dzieci i młodzieży może wynikać z innych uwarunkowań klinicznych niż u dorosłych.

4.9 Przedawkowanie

Na ogół zgłaszane objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowanie wynikały z nasilenia znanych działań farmakologicznych substancji czynnej, tj. senność i uspokojenie, tachykardia i niedociśnienie tętnicze.

Zgłoszono przypadek zgonu po ostrym przedawkowaniu kwetiapiny w dawce 13,6 grama w badaniu klinicznym, a także, po dopuszczeniu produktu do obrotu, po przyjęciu 6 gramów samej kwetiapiny. Zgłoszono także przypadek przeżycia po przyjęciu 30 gramów kwetiapiny. Po dopuszczeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano zgon lub śpiączkę po przedawkowaniu samej kwetiapiny. Dodatkowo, zgłaszano występowanie następujących zdarzeń w przebiegu przedawkowania samej kwetiapiny: wydłużenia odstępu QT, napady padaczkowe, stan padaczkowy, rabdomioliza, depresja oddechowa, zatrzymanie moczu, splątanie, delirium i (lub) pobudzenie.

Pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie narażeni są na bardziej nasilone objawy w razie przedawkowania (patrz punkt 4.4, Choroby układu sercowo-naczyniowego).

Postępowanie przy przedawkowaniu

Nie istnieje specyficzne antidotum dla kwetiapiny. W razie ciężkiego zatrucia, należy uwzględnić możliwość zażycia kilku leków. Pacjenta należy leczyć na oddziale intensywnej terapii. Zaleca się uzyskanie i utrzymywanie drożności dróg oddechowych, aby zapewnić odpowiednie natlenowanie i wentylację. Należy monitorować i podtrzymywać czynność układu sercowo-naczyniowego. Choć nie badano stosowania środków zmniejszających wchłanianie w razie przedawkowania, gdy podejrzewane jest ciężkie przedawkowanie, może być wskazane płukanie żołądka, jeśli to możliwe w ciągu godziny od przyjęcia leku. Należy rozważyć podanie węgla aktywowanego razem ze środkami przeczyszczaj ącymi.

W przypadku przedawkowania kwetiapiny, oporne na leczenie niedociśnienie tętnicze należy leczyć odpowiednimi metodami, takimi jak podanie dożylne płynów i (lub) leków sympatykomimetycznych. Należy unikać podawania adrenaliny oraz dopaminy, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie tętnicze wywołane przez blokowanie przez kwetiapinę receptorów alfa.

Pacjent powinien pozostawać pod dokładną kontrolą lekarską, aż do powrotu do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny i tiazepiny, kod ATC: N05A H04

Mechanizm działania:

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i jej aktywny metabolit N-dealkilowana kwetiapina w osoczu działają na wiele receptorów neuroprzekaźników. Kwetiapina i N-dealkilowana kwetiapina mają powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) w mózgu oraz do receptorów dopaminowych (D1 i D2). Działanie przeciwpsychotyczne i mała częstość pozapiramidowych działań niepożądanych kwetiapiny związane są z połączonym antagonizmem do różnych receptorów. Kwetiapina wykazuje większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 w mózgu niż do receptorów dopaminowych D2 w mózgu. Dodatkowo N-dealkilowana kwetiapina ma duże powinowactwo do czynnika transportującego norepinefrynę (NET). Kwetiapina i N-dealkilowana kwetiapina mają powinowactwo do receptorów histaminergicznych i a1-adrenergicznych oraz mniejsze powinowactwo do receptorów a2-adrenergicznych i receptorów serotoninowych 5HT1a . Powinowactwo kwetiapiny do muskarynowych receptorów cholinergicznych lub receptorów benzodiazepinowych jest nieznaczne.

Działanie farmakodynamiczne:

Skuteczność kwetiapiny potwierdzają testy aktywności przeciwpsychotycznej, takie jak test odruchu unikania. Kwetiapina hamuje także działanie agonistów dopaminy, co wykazują testy funkcjonalne i elektrofizjologiczne i zwiększa stężenia metabolitów dopaminy, co jest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.

Wyniki z badań na zwierzętach, w których oceniano ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych wykazują, że kwetiapina ma nietypowy profil receptorów różniący się od powszechnie stosowanych leków przeciwpsychotycznych. Nawet podczas długotrwałego stosowania kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D2. Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne nawet w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2. Kwetiapina powoduje selektywne zmniejszenie przewodnictwa w mezolimbicznych dopaminergicznych neuronach A10, nie wpływając na neurony nigrostriatalne A9, uczestniczące w funkcjach motorycznych. Ponadto zarówno po ostrym, jak i przewlekłym podawaniu kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie haloperydolu i u małp z tego samego rodzaju, którym nie podawano żadnych leków.

Nie wiadomo, w jakim stopniu działanie farmakologiczne kwetiapiny u ludzi zależy od N-dealkilowanego metabolitu.

Skuteczność kliniczna:

Schizofrenia

Wyniki trzech badań klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią, z zastosowaniem różnych dawek kwetiapiny, nie wykazały różnicy między kwetiapiną a placebo pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych. Badanie kliniczne kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę nie wykazało zwiększenia częstości objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych

W badaniach klinicznych kwetiapina była skutecznym lekiem w leczeniu zarówno pozytywnych, jak i negatywnych objawów schizofrenii. W jednym badaniu klinicznym z użyciem chloropromazyny i w dwóch badaniach z użyciem haloperydolu, kwetiapina wykazała podobną skuteczność.

Choroba dwubiegunowa

Wyniki czterech kontrolowanych badań klinicznych, w których oceniano dawki kwetiapiny do 800 mg w leczeniu choroby dwubiegunowej, przy czym w dwóch badaniach stosowano kwetiapinę w monoterapii, a w dwóch w terapii skojarzonej z solami litu lub walproinianem sodu, nie wykazały różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.

W badaniach klinicznych wykazano, że kwetiapina jest skuteczna w monoterapii lub w terapii skojarzonej w zmniejszaniu częstości występowania epizodów maniakalnych u pacjentów z chorobą dwubiegunową. Uśredniona dawka produktu Geldoren w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów dobrze odpowiadających na leczenie wynosiła 600 mg na dobę, a u 85% pacjentów była w zakresie 400 do 800 mg na dobę.

W czterech badaniach klinicznych trwających 8 tygodni u pacjentów z objawami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I i II, leczenie kwetiapiną w dawce 300 mg i 600 mg było znamiennie lepsze niż zastosowanie placebo odnośnie wartości wyniku: średniej poprawy według skali MADRS i odpowiedzi zdefiniowanej jako przynajmniej 50% poprawy całkowitego wyniku według skali MADRS w porównaniu do wartości uzyskanych na początku badania. Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawce 300 mg i 600 mg.

W przedłużonej obserwacji w dwóch z powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, którzy odpowiadali na dawkę kwetiapiny 300 i 600 mg, w porównaniu do placebo, było skuteczne w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom stosowano kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój (normotymikami). U pacjentów z nastrojem maniakalnym, depresyjnym lub mieszanym, połączenie kwetiapiny i normotymiku wykazało większą skuteczność w porównaniu ze stosowaniem samego normotymiku pod względem wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, depresyjnego lub mieszanego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg dwa razy dziennie, w leczeniu skojarzonym z solami litu lub kwasem walproinowym.

W jednym długotrwałym badaniu (do 2 lat leczenia) dotyczącym zapobieganiu nawrotom u pacjentów z chorobą dwubiegunową typu I i z nastrojem maniakalnym, depresyjnym lub mieszanym wykazano większą skuteczność kwetiapiny w porównaniu z placebo pod względem wydłużenia czasu do nawrotu zmiennego nastroju (maniakalnego, depresyjnego lub mieszanego). Liczba pacjentów ze zmiennym nastrojem wynosiła odpowiednio: 91 (22,5%) w grupie kwetiapiny, 208 (51,5%) w grupie placebo i 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. U pacjentów dobrze odpowiadających na leczenie kwetiapiną, w porównaniu do pacjentów kontynuujących leczenie litem po uprzednim stosowaniu kwetiapiny, nie wykazano, że przejście na leczenie litem może być związane z wydłużeniem czasu do nawrotu zmiennego nastroju.

W badaniach klinicznych wykazano, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu, gdy podawana jest dwa razy na dobę, pomimo iż okres półtrwania kwetiapiny w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin.

Potwierdzają to także dane z badań z użyciem emisyjnej tomografii komputerowej (PET), które wykazały obecność połączeń z receptorami 5HT2 i D2 do 12 godzin po podaniu kwetiapiny.

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofili >1,5x109/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych <1,5x109/l wynosiła 1,72% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i 0,73% u pacjentów otrzymujących placebo. We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z kontrolą innego leku, u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofili >1,5x109/l) częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych <0,5x109/l wynosiła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną i 0% u pacjentów otrzymujących placebo, natomiast częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofili między >0,5 i <1,0x109/l wynosiła 0,75% u pacjentów leczonych kwetiapiną i 0,11% u pacjentów otrzymujących placebo.

Leczenie kwetiapiną było związane z zależnym od dawki, niewielkim zmniej szeniem stężenia hormonów tarczycy, szczególnie całkowitego T4 i wolnego T3. Zmniejszenie stężenia całkowitego i wolnego T4 było największe w ciągu pierwszych 2-4 tygodni stosowania kwetiapiny, bez dalszego zmniej szenia stężenia hormonów podczas długotrwałego leczenia. W większości przypadków przerwanie leczenia kwetiapiną powodowało powrót stężenia całkowitego i wolnego T4 do wartości prawidłowych, niezależnie od czasu trwania leczenia. Jedynie po zastosowaniu większych dawek obserwowano mniejsze obniżenie stężenia wolnego i odwrotnego T3. Stężenia TBG (białko wiążące tyroksynę) pozostały niezmienione i na ogół nie obserwowano związanego z tym zwiększenia stężenia TSH, zatem nie wydaje się, by kwetiapina powodowała istotną klinicznie niewydolność tarczycy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana i metabolizowana w dużym stopniu. Przyjmowanie z pożywieniem nie ma znaczącego wpływu na biodostępność kwetiapiny. Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza. Maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu - N-dealkilowanej kwetiapiny w stanie stacjonarnym wynosi 35% wartości uzyskiwanej dla kwetiapiny. Okres półtrwania kwetiapiny i N-dealkilowanej kwetiapiny wynosi odpowiednio około 7 i 12 godzin.

Farmakokinetyka kwetiapiny i N-dealkilowanej kwetiapiny jest liniowa i zależna od dawki. Farmakokinetyka kwetiapiny nie różni się u mężczyzn i kobiet.

Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku jest mniejszy o 30 do 50% w porównaniu z osobami dorosłymi w wieku od 18 do 65 lat.

Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2) i u osób z zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa), jednak poszczególne wartości klirensu mieściły się w prawidłowym zakresie. Mniej niż 5% niezmienionej kwetiapiny i jej czynnego metabolitu, N-dealkilowanej kwetiapiny, jest wydalane z moczem.

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana - po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, w postaci niezmienionej wydalane jest z moczem i kałem mniej niż 5% podanej substancji. Około 73% radioaktywności wydalane jest w moczu, a 21% w kale. Klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jest metabolizowana głównie w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby stężenie w osoczu może być zwiększone. W tej grupie pacjentów może być konieczna zmiana dawki.

Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4. N-dealkilowana kwetiapina powstaje i jest eliminowana głównie przez CYP3A4.

Ustalono, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym N-dealkilowana kwetiapina) są in vitro słabymi inhibitorami aktywności ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4.

Zahamowanie cytochromu CYP in vitro zachodzi wyłącznie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niż obserwowane u ludzi przy zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. W związku z tymi wynikami badań in vitro, jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Geldoren z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonych in vivo i in vitro badaniach nie obserwowano genotoksycznego działania kwetiapiny. U zwierząt laboratoryjnych po dawkach mogących mieć znaczenie kliniczne obserwowano następujące zaburzenia, które dotychczas nie zostały potwierdzone w długotrwałych badaniach:

U szczurów obserwowano zmianę pigmentacji tarczycy, hipertrofię komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego i gruczolaka; u małp Cynomolgus hipertrofię komórek pęcherzykowych gruczołu tarczycowego, zmniejszenie stężenia T3 w osoczu, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie ilości białych i czerwonych komórek krwi, u psów zmętnienie soczewki i zaćmę.

W badaniach na szczurach (dawki 0, 20, 75 i 250 mg/kg/dzień) zwiększona była częstość występowania gruczolakoraka sutka u samic po zastosowaniu wszystkich dawek, wynikająca z przedłużonej hiperprolaktynemii.

Dane te należy wziąć pod uwagę rozważając korzyści i ryzyko leczenia kwetiapiną dla pacjenta.

6.    DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan dwuwodny Powidon K-29/32

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171).

6.2    Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3    Okres ważności

3 lata

6.4    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

Geldoren, 200 mg, tabletki powlekane, pakowany jest w blistry z folii PCV/PE/PVDC//Aluminium w tekturowym pudełku

Wielkości opakowań: 6, 10, 20, 30, 50, 60 lub 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o. ul. ks. J. Poniatowskiego 5 05-825 Grodzisk Mazowiecki

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 17207

9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 sierpień 2010 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2013-06-28

17