Imeds.pl

Inegy 10 Mg + 10 Mg

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

INEGY, 10 mg + 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze:

Każda tabletka 10 mg + 10 mg zawiera 58,2 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Białe lub białawe tabletki w kształcie kapsułki, z napisem „311”, „312”, „313” lub „315” po jednej stronie.

4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia

Inegy wskazany jest do stosowania wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) lub mieszaną hiperlipidemią, u których wskazane jest zastosowanie produktu leczniczego złożonego:

•    gdy u pacjentów nie udaje się odpowiednio kontrolować stężenia lipidów samą statyną

•    gdy pacjent już otrzymuje statynę i ezetymib

Inegy zawiera ezetymib i symwastatynę. Wykazano skuteczność symwastatyny (20-40 mg) w zmniejszeniu częstości zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1). Korzystny wpływ stosowania ezetymibu na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych nie został dotychczas udowodniony.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Inegy wskazany jest do stosowania wraz dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjenci mogą także stosować inne, dodatkowe metody leczenia (np. aferezę lipoprotein o małej gęstości [LDL]).

4.2    Dawkowanie i sposób podawania Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Należy kontynuować przestrzeganie tej diety w okresie stosowania Inegy.

Inegy przyjmuje się doustnie. Zakres dawkowania Inegy wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę wieczorem. Nie wszystkie dawki mogą być dostępne we wszystkich krajach członkowskich. Zwykle podaje się 10 mg + 20 mg na dobę lub 10 mg + 40 mg na dobę jednorazowo

1

wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie uzyskano celu terapeutycznego podając lek w niższej dawce, i kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.1). Rozpoczynając leczenie lub dostosowując dawkę dla danego pacjenta, należy uwzględnić takie parametry jak stężenie frakcji LDL cholesterolu (LDL-C), ryzyko rozwoju choroby wieńcowej oraz odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu.

Dawkę Inegy należy ustalać dla każdego pacjenta indywidualnie, w oparciu o ustaloną skuteczność różnych dawek Inegy (patrz punkt 5.1, Tabela 1) i odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. W razie konieczności należy dostosowywać dawkowanie w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. Inegy może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Tabletki nie należy dzielić.

Homozygotyczna hipercholesterolemią rodzinna

Zalecana, początkowa dawka Inegy u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg + 40 mg na dobę wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz powyżej; punkty 4.3 i 4.4). Inegy może być stosowany u tych pacjentów, jako wspomagający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie nie jest dostępne.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Inegy należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe.

Pacjenci przyjmujący amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem jednocześnie z Inegy, nie powinni stosować Inegy w dawce większej niż 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie z Inegy niacynę w dawkach obniżających stężenie lipidów (> 1 g/dobę), dawka Inegy nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Stosowanie u dzieci i młodzieży

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.

Młodzież w wieku 10 lat i powyżej (stadium dojrzałości płciowej: chłopcy: faza II i powyżej w skali Tannera; dziewczęta: przynajmniej rok po pierwszej miesiączce): Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) jest ograniczone. Zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg + 10 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Zalecany zakres dawkowania wynosi 10 mg + 10 mg do dawki maksymalnej 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci poniżej 10 lat: Inegy nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 10 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci niedojrzałych płciowo jest ograniczone.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Nie zaleca się stosowania Inegy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej > 60 ml/min/1,73 m2). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i szacunkowym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m2

zalecana dawka Inegy wynosi 10 mg + 20 mg raz na dobę wieczorem (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Większe dawki należy wprowadzać ostrożnie.

4.3    Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na ezetymib, symwastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy.

Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir i nefazodon) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdomioliza

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.

Inegy zawiera symwastatynę. Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (ang. upper limit of normal (ULN)). Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy zależne jest od wielkości dawki symwastatyny. W badaniu klinicznym, w którym 41 413 pacjentów stosowało symwastatynę, z czego 24 747 (około 60%) osób włączono do badań z okresem obserwacji kontrolnej trwającym średnio przynajmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61%, odpowiednio dla dawek 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli starannie monitorowani, a niektóre produkty lecznicze, mogące wchodzić w interakcje ze stosowanym produktem leczniczym, zostały wykluczone.

W badaniu klinicznym, w którym pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczono symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg na dobę (średni okres obserwacji kontrolnej - 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę. Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%. (Patrz punkty 4.8 i 5.1).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących Inegy w dawce 10 mg + 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Dlatego Inegy w dawce 10 mg + 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących Inegy w dawce 10 mg + 80 mg wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować niższą dawkę produktu leczniczego Inegy lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz poniżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym Inegy w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% wśród osób przyjmujących Inegy i 0,1% w grupie placebo. (Patrz punkt 4.8).

Aktywność kinazy kreatynowej

Kinaza kreatynowa (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (> 5 x GGN), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5. a najpóźniej po 7. dniu.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania Inegy lub w przypadku zwiększenia dawki Inegy, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

•    Osoby w podeszłym wieku (wiek > 65 lat)

•    Płeć żeńska

•    Zaburzenia czynności nerek

•    Nieleczona niedoczynność tarczycy

•    Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach układu mięśniowego

•    Wystąpienie w przeszłości uszkadzającego mięśnie działania statyn lub fibratów

•    Uzależnienie od alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ fibratów lub statyn na mięśnie, leczenie jakimkolwiek produktem leczniczym zawierającym statyny (jak Inegy) należy rozpocząć ostrożnie. Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (> 5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Podczas leczenia

Jeśli u pacjenta, podczas stosowania Inegy, wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa, należy zbadać aktywność CK. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność CK badana przy braku forsownego wysiłku, jest znacznie zwiększona (> 5 x GGN). Należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK wynosi < 5 x GGN, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, należy przerwać leczenie.

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne podanie Inegy lub powtórne podanie innego produktu leczniczego zawierającego statynę w najmniejszej skutecznej dawce, ściśle kontrolując leczenie.

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstsze występowanie miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanie

przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, że pozwoli to uniknąć rozwoju miopatii.

Stosowanie Inegy należy przerwać na kilka dni przed planowanym, poważnym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie istotnego leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także _punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania Inegy z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon), jak również cyklosporyna, danazol i gemfibrozyl. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ze względu na to, że składnikiem Inegy jest symwastatyna, ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów, niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (> 1g na dobę) lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z niektórymi dawkami Inegy (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego z Inegy (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie Inegy z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli konieczne jest leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancjami powodującymi co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC), należy w tym czasie przerwać stosowanie Inegy (i rozważyć podanie innej statyny). Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania Inegy z innymi inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania Inegy i soku grejpfrutowego.

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym. Pacjentowi trzeba zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza.

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Inegy i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

Należy unikać podawania Inegy w dawce przekraczającej 10 mg + 20 mg na dobę jednocześnie z niacyną w dawkach obniżających stężenie lipidów (> 1 g/dobę), chyba że istnieje przypuszczenie, że korzyści kliniczne przeważą nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy, związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (> 1 g/dobę), każdy lek z obydwu grup stosowany w monoterapii może spowodować rozwój miopatii.

Lekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonego symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (> 1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątem występowania wszelkich objawów podmiotowych

5

i przedmiotowych, w postaci bólu mięśni, tkliwości czy osłabienia siły mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków.

W tymczasowej analizie danych z trwającego nadal badania klinicznego, dotyczącego oceny rezultatów klinicznych, niezależna komisja ds. monitorowania bezpieczeństwa leczenia stwierdziła wyższą od spodziewanej częstość występowania miopatii u pacjentów pochodzących z Chin, przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub skojarzenie ezetymibu z symwastatyną 10 mg + 40 mg oraz skojarzenie kwasu nikotynowego z laropiprantem 2000 mg/40 mg. Nie stwierdzono, aby ezetymib w wyraźny sposób przyczyniał się do zwiększenia częstości występowania miopatii. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania Inegy (zwłaszcza w dawce 10 mg + 40 mg lub wyższej) jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (> 1 g/dobę), u pacjentów pochodzących z Chin. Ponieważ ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia statynami jest zależne od dawki, nie zaleca się stosowania produktu Inegy 10 mg + 80 mg jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (> 1 g/dobę), u pacjentów pochodzących z Chin. Nie wiadomo, czy ryzyko rozwoju miopatii jest podwyższone u innych pacjentów pochodzących z Azji, przyjmujących symwastatynę jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (> 1 g/dobę).

Należy unikać jednoczesnego stosowania Inegy w dawkach większych niż 10 mg + 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie Inegy, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za umiarkowane inhibitory CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Inegy jednocześnie z umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą około 2-5-krotne zwiększenie wartości AUC) może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie produktu leczniczego Inegy w dawce wynoszącej maksymalnie 10 mg + 20 mg (patrz punkt 4.2).

Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Inegy z fibratami. Ryzyko miopatii zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami (zwłaszcza z gemfibrozylem). Z tego względu, jednoczesne stosowanie Inegy i gemfibrozylu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) oraz nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi fibratami (patrz punkt 4.5).

Enzymy wątrobowe

Podczas kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (co najmniej 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową) (patrz punkt 4.8).

W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym Inegy w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania następowego zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3 x GGN) wyniosła 0,7% wśród osób przyjmujących Inegy i 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8).

Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania Inegy a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie leku w dawce 10 mg + 80 mg należy wykonać dodatkowe badanie przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 10 mg + 80 mg a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy (GGN) i utrzymuje się, należy odstawić lek. Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności ALT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz powyżej Miopatia/rabdomioliza).

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Inegy wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Inegy.

Inegy należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wątroby, nie zaleca się stosowania Inegy u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Dzieci i młodzież (w wieku 10 do 17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat.

Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny wpływu ezetymibu u pacjentów poniżej 10 lat, ani u dziewcząt przed pierwszą miesiączką. (Patrz punkty 4.2 i 4.8.)

Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami (patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5).

Substancje przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania Inegy jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami (w tym symwastatyną), zwłaszcza leczeniem długotrwałym (patrz punkt 4.8). Choroba może objawiać się dusznością, obecnością suchego kaszlu i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie produktem leczniczym Inegy.

Substancja pomocnicza

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje _ farmakodynamiczne

Interakcje z produktami leczniczmi obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą spowodować miopatię

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fibratów. Ponadto, farmakokinetyczna interakcja symwastatyny z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi (patrz poniżej Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (> 1 g/dobę) (patrz punkt 4.4).

Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej.

W badaniu przedklinicznym na psach, ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w pęcherzyku żółciowym (patrz punkt 5.3). Wprawdzie nie wiadomo, czy wyniki badań przedklinicznych mają znaczenie dla ludzi, jednak nie zaleca się jednoczesnego stosowania Inegy i fibratów (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej (dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy

Leki wchodzące w interakcje

Zalecenia odnośnie przepisywania

Silne inhibitory CYP3A4, np.: Itrakonazol Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl

Przeciwwskazane z Inegy

Inne fibraty Kwas fusydowy

Nie zaleca się stosowania z Inegy

Amiodaron

Amlodypina

Werapamil

Diltiazem

Niacyna (>1 g/dobę)

Nie stosować dawki większej niż 10 mg + 20 mg Inegy na dobę

Sok grejpfrutowy

Unikać soku grejpfrutowego podczas stosowania Inegy

Wpływ innych produktów leczniczych na Inegy Inegy

Niacyna: W badaniu prowadzonym z udziałem 15 zdrowych osób dorosłych jednoczesne przyjmowanie Inegy (w dawce 10 mg + 20 mg na dobę przez 7 dni) spowodowało niewielki wzrost średniej wartości pola pod krzywą (AUC) niacyny (22%) i kwasu nikotynurenowego (19%) podawanych w postaci preparatu NIASPAN w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu (1000 mg przez 2 dni i 2000 mg przez 5 dni po śniadaniu składającym się z produktów o niskiej zawartości tłuszczu). W tym samym badaniu jednoczesne przyjmowanie preparatu NIASPAN wiązało się z nieznacznym zwiększeniem wartości AUC ezetymibu (9%), ezetymibu całkowitego (26%), symwastatyny (20%) i kwasu symwastatyny (35%). Wzrost ten nie został uznany za znaczący klinicznie. (Patrz punkty 4.2 i 4.4).

Nie przeprowadzono badań interakcji z symwastatyną podawaną w wyższych dawkach.

Ezetymib

Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za znamienne klinicznie.

Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia LDL-C po włączeniu Inegy do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2).

Cyklosporyna: W badaniu przeprowadzonym z udziałem ośmiu pacjentów po przebytej operacji przeszczepienia nerki, u których klirens kreatyniny wynosił > 50 ml/min, stosujących cyklosporynę w ustalonej dawce, podanie ezetymibu w dawce jednorazowej 10 mg spowodowało 3,4-krotne zwiększenie (zakres 2,3- do 7,9-raza) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu, w porównaniu z grupą kontrolną w postaci populacji zdrowych osób otrzymujących ezetymib w monoterapii w innym badaniu (n=17). W innym badaniu, u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników, stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni oraz podanie pojedynczej dawki cyklosporyny wynoszącej 100 mg w dniu 7. spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wynoszącej 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednoczesne stosowanie Inegy i cyklosporyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Fibraty: Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężeń całkowitego ezetymibu o odpowiednio 1,5 i 1,7 raza. Mimo, że zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie, jednoczesne podawanie Inegy z gemfibrozylem jest przeciwwskazane, a z innymi fibratami nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Symwastatyna

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Podczas leczenia symwastatyną, silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy, na skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir i nefazodon. Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (aktywny metabolit beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie na kwas symwastatyny.

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem, jak również z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3). Jeśli konieczne jest leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancjami powodującymi co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC), należy podczas tego leczenia zaprzestać stosowania Inegy (i rozważyć podanie innej statyny). Należy ostrożnie stosować Inegy jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Flukonazol: Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna: Ryzyko miopatii/rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z Inegy, z tego względu, jednoczesne stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Mimo, że mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony wykazano, iż cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny przypuszczalnie wynika z hamowania CYP3A4.

Danazol: Jednoczesne stosowanie danazolu i Inegy zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy; z tego względu jednoczesne stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Gemfibrozyl: Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. W wyniku zastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie produktem leczniczym Inegy należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym. (Patrz punkt 4.4).

Amiodaron: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z symwastatyną (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym odnotowano wystąpienie miopatii u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron, dawka Inegy nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę.

Leki blokujące kanał wapniowy

•    Werapamil: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie symwastatyny z werapamilem powoduje

2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil, dawka Inegy nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę.

•    Diltiazem: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie symwastatyny z diltiazemem powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Z tego względu, dawka Inegy u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę.

•    Amlodypina

U pacjentów przyjmujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko rozwoju miopatii było większe. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie amlodypiny powoduje 1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę, dawka Inegy nie powinna być większa niż 10 mg +

20 mg na dobę.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

U pacjentów stosujących jednocześnie Inegy, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe (patrz punkt 4.4).

Sok grejpfrutowy: Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr na dobę) i symwastatyny powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje także 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Z tego względu, należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania Inegy.

Kolchicyna: U pacjentów z niewydolnością nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie oba te leki.

Ryfampicyna: Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną (np. leczenie gruźlicy) może nastąpić utrata skuteczności działania symwastatyny. W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników wielkość pola pod krzywą

11

(AUC) wartości stężenia osoczowego dla kwasu symwastatytny zmniejszyła się o 93% podczas jednoczesnego stosowania ryfampicyny.

Wpływ Inegy na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ezetymib

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że metabolizowane są przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

Substancje przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże, istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania Inegy jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (patrz punkt 4.4).

Symwastatyna

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Z tego względu, symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

Doustne leki przeciwzakrzepowe: W dwóch badaniach klinicznych, jednym obejmującym zdrowych ochotników i innym pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie substancji przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny: czas protrombinowy, podawany jako międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (INR) zwiększył się z wartości sprzed podania produktu leczniczego 1,7 do 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zwiększenia wartości INR.

U pacjentów przyjmujących substancje przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania Inegy, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania leczenia, aby upewnić się, że nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego, czasy protrombinowe należy monitorować z częstością zalecaną podczas leczenia pacjentów substancjami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny. Procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki Inegy lub przerwania stosowania. U pacjentów, którzy nie przyjmują produktów przeciwzakrzepowych, leczenie symwastatyną nie było związane z występowaniem krwawień lub zmian czasu protrombinowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża:

Miażdżyca jest chorobą przewlekłą a przerwanie podczas ciąży stosowania leków zmniejszających stężenie lipidów, powinno mieć niewielki wpływ na długotrwałe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Inegy

Inegy jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania Inegy w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące leczenia skojarzonego wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. (Patrz punkt 5.3).

Symwastatyna

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Jednak, w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane a w pierwszym trymestrze ciąży przyjmowały symwastatynę lub inny zbliżony inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej, jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotne lub większe zwiększenie występowania wad wrodzonych w stosunku do ogólnej częstości występowania.

Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących symwastatynę lub inny zbliżony inhibitor reduktazy HMG-CoA różnią się od tych obserwowanych ogólnie w populacji, leczenie symwastatyną w okresie ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Z tego względu, nie wolno stosować Inegy u kobiet w ciąży, starających się zajść w ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem leczniczym Inegy musi być przerwane w okresie ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży. (Patrz punkt 4.3).

Ezetymib

Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w ciąży.

Laktacja:

Inegy jest przeciwwskazany do stosowania w okresie laktacji. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany z mlekiem. Nie wiadomo, czy aktywne składniki Inegy są wydzielane z mlekiem kobiecym. (Patrz punkt 4.3).

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

4.8    Działania niepożądane

W badaniach klinicznych obejmujących około 12 000 pacjentów oceniono bezpieczeństwo stosowania Inegy (lub jednoczesne stosowanie ezetymibu i symwastatyny, równoważność Inegy).

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, <1/10), niezbyt często (> 1/1000, < l/l00), rzadko (> 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) w tym pojedyncze przypadki.

U pacjentów leczonych Inegy (N=2404) obserwowano wymienione poniżej działania niepożądane częściej niż w grupie przyjmującej placebo (N=1340).

Działania niepożądane, które u pacjentów przyjmujących Inegy występowały z częstością większą niż w grupie przyjmującej placebo

Klasyfikacja układów i narządów

Działania niepożądane

Częstość

występowania

Badania diagnostyczne

zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) we krwi

Często

podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi; podwyższenie stężenia kwasu moczowego we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGTP), zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR); obecność białka w moczu; zmniejszenie masy ciała

Niezbyt często

Zaburzenia układu nerwowego

zawroty głowy; bóle głowy

Niezbyt często

Zaburzenia żołądka i jelit

bóle brzucha; dyskomfort w jamie brzusznej; bóle w nadbrzuszu;

Niezbyt często

niestrawność; wzdęcia; nudności; wymioty

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

świąd; wysypka

Niezbyt często

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

bóle stawów; kurcze mięśni; osłabienie siły mięśni; dolegliwości układu mięśniowo-szkieletowego; bóle szyi; bóle kończyn

Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

osłabienie; zmęczenie; złe samopoczucie; obrzęki obwodowe

Niezbyt często

Zaburzenia psychiczne

zaburzenia snu

Niezbyt często

U pacjentów leczonych Inegy (N=9595) obserwowano wymienione poniżej działania niepożądane występujące częściej niż w grupie osób przyjmujących wyłącznie statyny (N=8883).

Działania niepożądane, które u pacjentów przyjmujących Inegy występowały z częstością większą niż w grupie osób przyjmujących statyny

Klasyfikacja układów i narządów

Działania niepożądane

Częstość

występowania

Badania diagnostyczne

zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT

Często

podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGTP)

Niezbyt często

Zaburzenia układu nerwowego

bóle głowy; parestezje

Niezbyt często

Zaburzenia żołądka i jelit

wzdęcie brzucha; biegunka; suchość jamy ustnej; niestrawność; wzdęcia; choroba refluksowa przełyku i żołądka; wymioty

Niezbyt często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

świąd; wysypka; pokrzywka

Niezbyt często

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

bóle mięśni

Często

bóle stawów; bóle pleców; kurcze mięśni; osłabienie siły mięśni; bóle mięśniowo-szkieletowe; bóle kończyn

Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

osłabienie; ból w klatce piersiowej; zmęczenie; obrzęki obwodowe

Niezbyt często

Zaburzenia psychiczne

bezsenność

Niezbyt często

Dzieci i młodzież (w wieku 10 do 17 lat)

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (> 3 x GGN, nieprzerwanie) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie stężenia CPK (> 10 x GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.

To badanie nie było dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych na lek.

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu dotyczącym ochrony serca i nerek (ang. Study of Heart and Renal Protection, SHARP) (patrz punkt 5.1) z udziałem ponad 9000 pacjentów przyjmujących Inegy w dawce wynoszącej 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych Inegy i 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wyniosła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych Inegy i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3 x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych Inegy w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. W tym badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie leczonej Inegy, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamieni żółciowych lub zapalenia trzustki.

Badania diagnostyczne

W badaniach dotyczących leczenia skojarzonego częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aktywność AlAT i (lub)

AspAT > 3x GGN) u pacjentów leczonych Inegy wynosiła 1,7%. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przebiegało zwykle bezobjawowo, nie towarzyszyła mu cholestaza, a wartości enzymów powracały do poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia lub w przypadku kontynuowania leczenia. (Patrz punkt 4.4).

Istotne klinicznie zwiększenie aktywności CK (> 10 x GGN) zaobserwowano u 0,2% pacjentów leczonych Inegy.

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Następujące dodatkowe działania niepożądane odnotowano po wprowadzeniu produktu leczniczego Inegy do obrotu lub w badaniach klinicznych, lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu jednego ze składników.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: trombocytopenia; niedokrwistość Zaburzenia układu nerwowego: neuropatia obwodowa, pogorszenie pamięci

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: kaszel; duszność; śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia żołądka i jelit: zaparcie; zapalenie trzustki; zapalenie żołądka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie; rumień wielopostaciowy; reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: skurcze mięśni; miopatia* (w tym zapalenie mięśni); rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4); tendinopatia, czasami powikłana zerwaniem ścięgien

* W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatia występowała częściej niż u osób przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszenie łaknienia

Zaburzenia naczyniowe: uderzenia gorąca z zaczerwienieniem twarzy; nadciśnienie tętnicze Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: ból

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby/żółtaczka; niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: zaburzenie erekcji

Zaburzenia psychiczne: depresja, bezsenność

Rzadko zgłaszano występowanie zespołu nadwrażliwości, obejmującego niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, zespół bólu wielomięśniowego, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych, zapalenie stawów i ból stawów, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność i złe samopoczucie.

Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej; nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo.

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana 3 tygodnie) objawów.

Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących niektóre statyny:

•    Zaburzenia snu, w tym koszmary senne

•    Zaburzenia funkcji seksualnych

•    Cukrzyca: Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

4.9 Przedawkowanie

Inegy

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniach ostrej toksyczności po podaniu doustnym u myszy i szczurów jednoczesne stosowanie ezetymibu (1000 mg/kg) i symwastatyny (1000 mg/kg) było dobrze tolerowane. Nie zaobserwowano żadnych klinicznych objawów toksyczności u tych zwierząt. Szacowana doustna wartość LD50 dla obu gatunków wynosiła dla ezetymibu > 1000 mg/kg i dla symwastatyny > 1000 mg/kg.

Ezetymib

W badaniach klinicznych, w których dawkę 50 mg na dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom do 14 dni lub dawkę 40 mg na dobę 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres do 56 dni, ezetymib był dobrze tolerowany. Odnotowano kilka przypadków przedawkowania; większość nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Odnotowane działania niepożądane nie były poważne. U zwierząt nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu doustnie pojedynczych dawek wynoszących 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów.

Symwastatyna

Odnotowano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez następstw.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami wpływającymi na lipidy, kod ATC: C10BA02

Inegy (ezetymib/symwastatyna) jest produktem zmniejszającym stężenie lipidów, który wybiórczo

16

hamuje wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach oraz hamuje syntezę endogennego cholesterolu.

Mechanizm działania:

Inegy

Cholesterol obecny w osoczu wchłaniany jest z przewodu pokarmowego oraz syntetyzowany w organizmie. Inegy zawiera ezetymib i symwastatynę, dwa składniki zmniejszające stężenie lipidów, których mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają. Inegy powoduje zmniejszenie podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (total-C), cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteiny B (Apo B), triglicerydów (TG) i frakcji non-HDL (non-HDL-C) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) poprzez zahamowanie zarówno wchłaniania, jak i syntezy cholesterolu.

Ezetymib

Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego. Ezetymib działa po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od mechanizmu działania związków zmniejszających stężenie cholesterolu, należących do innych klas (np. statyny, sekwestranty kwasów żółciowych [żywice], pochodne kwasu fibrynowego i stanole roślinne). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest przenośnik sterolu - białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w przewodzie pokarmowym.

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na różne mechanizmy działania obu leków możliwe jest uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu. W 2-tygodniowym badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego o 54% w porównaniu z placebo.

Przeprowadzono szereg badań nieklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamujące absorpcję cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C14, bez wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin A i D, rozpuszczalnych w tłuszczach.

Symwastatyna

Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, hydrolizowana jest w wątrobie do odpowiedniego, aktywnego beta-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA (reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A) o dużej aktywności. Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu.

Wykazano, że symwastatyna powoduje zmniejszenie zarówno prawidłowego, jak i zwiększonego stężenia cholesterolu LDL. LDL składa się z protein o bardzo małej gęstości (VLDL) i katabolizowany jest poprzez receptor LDL o bardzo wysokim powinowactwie. Mechanizm zmniejszania stężenia cholesterolu LDL przez symwastatynę może być wynikiem zarówno zmniejszenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i indukcji receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu cholesterolu LDL-C. Podczas leczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Ponadto, symwastatyna powoduje niewielkie zwiększenie stężenia cholesterolu HDL oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu.

W wyniku tych działań stosunek całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL oraz cholesterolu LDL do cholesterolu HDL jest zmniejszony.

BADANIA KLINICZNE

W kontrolowanych badaniach klinicznych, stosowanie Inegy wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, Apo B, TG, i frakcji non-HDL-C oraz zwiększeniem stężenia cholesterolu HDL u pacjentów z hipercholesterolemią.

Pierwotna hipercholesterolemia

W trwającym 8 tygodni badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 240 pacjentów z hipercholesterolemią stosujących symwastatynę w monoterapii, u których nie uzyskano docelowego stężenia cholesterolu LDL-C (2,6 do 4,1 mmol/l [100 do 160 mg/dl], w zależności od stężenia początkowego) według amerykańskiego National Cholesterol Education Program (NCEP), randomizowano do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg jednocześnie z symwastatyną lub do grupy otrzymującej placebo, w połączeniu z aktualnie stosowaną symwastatyną. W przypadku pacjentów leczonych symwastatyną, u których w punkcie wyjścia nie uzyskano docelowego stężenia cholesterolu LDL-C (~80%), w punkcie końcowym badania stwierdzono docelowe stężenie cholesterolu LDL u istotnie większej liczby pacjentów stosujących ezetymib jednocześnie z symwastatyną, niż u pacjentów przyjmujących placebo jednocześnie z symwastatyną, odpowiednio u 76% i 21,5%.

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C u pacjentów stosujących ezetymib lub placebo jednocześnie z symwastatyną także różniło się istotnie w obydwu grupach (odpowiednio 27% lub 3%). Ponadto, jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia cholesterolu całkowitego, Apo B oraz TG w porównaniu ze stosowaniem placebo jednocześnie z symwastatyną.

W wieloośrodkowym, trwającym 24 tygodnie badaniu z podwójnie ślepą próbą, 214 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych produktem należącym do grupy tiazolidynodionów (rozyglitazon lub pioglitazon) przez co najmniej 3 miesiące i symwastatyną w dawce 20 mg przez co najmniej 6 tygodni, u których średnie stężenie cholesterolu LDL wynosiło 2,4 mmol/l (93 mg/dl), randomizowano do grupy otrzymującej symwastatynę w dawce 40 mg lub składniki aktywne równoważne Inegy w dawce 10 mg + 20 mg. Inegy w dawce 10 mg + 20 mg działał znacznie skuteczniej niż symwastatyna w podwójnej dawce wynoszącej 40 mg pod względem dalszego zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL (odpowiednio -21% i 0%), cholesterolu całkowitego (odpowiednio -14% i -1%), Apo B (odpowiednio -14% i -2%) oraz frakcji non-HDL-C (odpowiednio -20% i -2%) w porównaniu ze zmniejszeniem zaobserwowanym w przypadku stosowania symwastatyny w dawce 20 mg. Różnice w stężeniach cholesterolu HDL i TG pomiędzy dwoma leczonymi grupami nie były istotne. Na wyniki nie miał wpływu rodzaj stosowanego produktu z grupy tiazolidynodionów.

Skuteczność działania różnych dawek Inegy (10 mg + 10 mg do 10 mg + 80 mg na dobę) wykazano w wieloośrodkowym, trwającym 12 tygodni badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, w którym oceniano wszystkie dostępne dawki Inegy oraz wszystkie istotne dawki symwastatyny. Porównując wyniki uzyskane w grupie pacjentów stosujących wszystkie dawki Inegy z wynikami uzyskanymi w grupie pacjentów stosujących symwastatynę we wszystkich dawkach stwierdzono, że stosowanie Inegy wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i TG (patrz tabela 1), jak również Apo B (odpowiednio -42% i -29%), frakcji non-HDL-C (odpowiednio -49% i -34%) i białka C-reaktywnego (odpowiednio -33% i -9%). Wpływ stosowania Inegy na stężenie cholesterolu HDL był zbliżony do wpływu symwastatyny.

Dalsza analiza wykazała, że stosowanie Inegy wiązało się z istotnym zwiększeniem stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z placebo.

Tabela 1

Reakcja na zastosowanie Inegy u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (Średnia a % zmiana w stosunku do wartości wyjściowychb)

Leczenie (dawka dobowa)

N

Total-C

LDL-C

HDL-C

TGa

Dane łączne (wszystkie dawki Inegy)C

353

-38

-53

+8

-28

Dane łączne (wszystkie dawki symwastatyny)C

349

-26

-38

+8

-15

Ezetymib 10 mg

92

-14

-20

+7

-13

Placebo

93

+2

+3

+2

-2

Inegy w dawkach 10 mg + 10 mg

87

-32

-46

+9

-21

10 mg + 20 mg

86

-37

-51

+8

-31

10 mg + 40 mg

89

-39

-55

+9

-32

10 mg + 80 mg

91

-43

-61

+6

-28

Symwastatyna w dawkach 10mg

81

-21

-31

+5

-4

20mg

90

-24

-35

+6

-14

40mg

91

-29

-42

+8

-19

80mg

87

-32

-46

+11

-26

a Dla triglicerydów, średnia % zmiana w stosunku do wartości wyj ściowych

b Wartości wyjściowe - w przypadku pacjentów niestosujących leków zmniejszających stężenie

lipidów

c Inegy we wszystkich dawkach (10 mg + 10 mg - 10 mg + 80 mg) spowodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i TG w porównaniu z symwastatyną, a także istotne zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z placebo.

W podobnie zaprojektowanym badaniu wyniki dotyczące wszystkich parametrów związanych ze stężeniem lipidów były na ogół zgodne. Łączna analiza danych pochodzących z dwóch wyżej wymienionych badań wykazała, że reakcja na leczenie Inegy była zbliżona w przypadku pacjentów, u których stężenie triglicerydów (TG) było wyższe lub niższe niż 200 mg/dl.

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną (ENHANCE) 720 pacjentów chorych na heterozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną randomizowano do grupy leczonej przez 2 lata ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg (n = 357) lub symwastatyną w monoterapii w dawce 80 mg (n = 363). Celem pierwszoplanowym tego badania była ocena wpływu stosowania terapii skojarzonej ezetymibem i symwastatyną na grubość błony środkowo-wewnętrznej (ang. intima-media thickness, IMT) tętnicy szyjnej w porównaniu z symwastatyną stosowaną w monoterapii. Dotychczas nie wykazano wpływu tego markera zastępczego na wskaźniki zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Na podstawie wyników pomiarów wykonywanych podczas badań ultradźwiękowych (USG) w projekcji B nie wykazano istotnych różnic między obiema grupami leczonymi (p = 0,29) w zakresie pierwszoplanowego punktu końcowego - zmiany średniej wartości IMT we wszystkich sześciu ocenianych odcinkach tętnicy szyjnej. W okresie 2 lat badania grubość błony środkowo-wewnętrznej (IMT) tętnicy szyjnej zwiększyła się o 0,0111 mm i 0,0058 mm odpowiednio w grupie leczonej ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg i w grupie leczonej symwastatyną w monoterapii w dawce wynoszącej 80 mg (średnia wyjściowa wartość IMT tętnicy szyjnej wynosiła odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm).

Leczenie ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg wiązało się z istotnie większym obniżeniem stężeń frakcji LDL-C, cholesterolu całkowitego, Apo B oraz TG w porównaniu z monoterapią symwastatyną w dawce 80 mg. Procentowy wzrost stężenia frakcji HDL-C był zbliżony w obu grupach leczonych. Działania niepożądane zgłaszane w grupie leczonej ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg odpowiadały ustalonemu profilowi bezpieczeństwa tej terapii skojarzonej.

W skład Inegy wchodzi symwastatyna. Wpływ leczenia symwastatyną u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych z powodu stwierdzonej choroby niedokrwiennej serca, cukrzycy, choroby naczyń obwodowych oraz udaru lub innej choroby naczyń mózgowych oceniano w dwóch dużych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo: Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg; N=4444 pacjentów) oraz Heart Protection Study (40 mg; N=20 536 pacjentów). W badaniach tych dowiedziono, iż stosowanie symwastatyny wiąże się ze zmniejszeniem: ryzyka całkowitej śmiertelności wskutek zmniejszenia liczby zgonów w wyniku choroby wieńcowej; ryzyka wystąpienia zawału i udaru bez skutku śmiertelnego; oraz konieczności wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych i innych naczyń krwionośnych.

W badaniu dotyczącym skuteczności dodatkowej redukcji poziomu cholesterolu i homocysteiny (ang. Study of Effectiveness of ' Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine, SEARCH) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z leczeniem dawką 20 mg (mediana czasu obserwacji kontrolnej - 6,7 roku) na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE, zdefiniowanych jako choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy częstości występowania MVE między 2 grupami leczonymi; symwastatyną w dawce 20 mg (n = 1553; 25,7%) w porównaniu z symwastatyną w dawce 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C odnotowana między dwiema grupami leczonymi w przebiegu badania wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach, poza częstością występowania miopatii wynoszącą około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 20 mg. Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%.

Wykazano, że Inegy przyczynia się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek; nie ustalono jednak w sposób rozstrzygający zwiększenia korzyści wynikających ze stosowania Inegy w odniesieniu do wskaźników chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych ponad korzyść wykazaną w przypadku leczenia symwastatyną.

Badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10 do17 lat)

W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, 142 chłopców (w skali Tannera w fazie II i powyżej) oraz 106 dziewcząt, u których wystąpiła już pierwsza miesiączka, w wieku 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) i stężeniem wyjściowym LDL-C pomiędzy 4,1 a 10,4 mmol/l przydzielono losowo albo do grupy przyjmującej ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg), albo do grupy otrzymującej wyłącznie symwastatynę (10, 20 lub 40 mg) przez okres 6 tygodni, ezetymib podawany w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg lub symwastatynę w monoterapii w dawce 40 mg przez okres kolejnych 27 tygodni, a następnie metodą terapii otwartej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg) przez kolejne 20 tygodni.

W tygodniu 6. wykazano, że ezetymib stosowany w skojarzeniu z symwastatyną (we wszystkich dawkach) znacząco obniżał stężenie cholesterolu całkowitego (38% w porównaniu z 26%), LDL-C (49% w porównaniu z 34%), Apo B (39% w porównaniu z 27%) i nie-HDL-C (47% w porównaniu z 33%) w porównaniu z symwastatyną w monoterapii (we wszystkich dawkach). W odniesieniu do stężenia trójglicerydów (TG) i HDL-C wyniki otrzymane w obu grupach leczonych były zbliżone (odpowiednio -17% w porównaniu z -12% oraz +7% w porównaniu z +6%). W tygodniu 33. uzyskane wyniki były zgodne z otrzymanymi w tygodniu 6. i znacząco większa liczba pacjentów otrzymujących ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (62%), osiągnęła idealną docelową wartość stężenia LDL-C według kryteriów NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi wyłącznie symwastatynę w dawce 40 mg (25%). W tygodniu 53, pod koniec fazy przedłużenia badania prowadzonego metodą terapii otwartej, utrzymywały się wyniki leczenia w zakresie parametrów lipidowych.

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci w wieku 10 do 17 lat.

Nie przeprowadzono oceny długoterminowej skuteczności leczenia ezetymibem u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Przeprowadzono trwające 12 tygodni, randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, z udziałem pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną rozpoznaną na podstawie objawów klinicznych i (lub) badań genotypu. Analiza obejmowała dane uzyskane w podgrupie pacjentów (n=14) otrzymujących w punkcie wyjścia symwastatynę w dawce 40 mg. Zwiększenie dawki symwastatyny z 40 do 80 mg (n=5) spowodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL

0    13% w stosunku do wartości wyjściowych, gdy symwastatyna podawana była w dawce 40 mg. Jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny, równoważne stosowaniu Inegy (10 mg + 40 mg

1    10 mg + 80 mg łącznie, n=9), wiązało się ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL o 23% względem wartości wyjściowych, gdy symwastatyna podawana była w dawce 40 mg. U tych pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę, równoważnych leczeniu Inegy (10 mg + 80 mg, n=5) uzyskano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 29% względem wartości wyjściowych, gdy symwastatyna podawana była w dawce 40 mg.

Zapobieganie poważnym zdarzeniom naczyniowym w przewlekłej chorobie nerek (ang. chronic kidney disease, CKD)

Badanie dotyczące ochrony serca i nerek (ang. Study of Heart and Renal Protection, SHARP) było wielonarodowym badaniem z randomizacją, grupą kontrolną placebo i podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym z udziałem 9438 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, z których 1/3 stosowała dializoterapię w punkcie wyjścia. W sumie 4650 pacjentów przydzielono do grupy stosującej Inegy w dawce 10 mg + 20 mg, a 4620 do grupy placebo i prowadzono obserwację średnio przez 4,9 roku. Średnia wieku pacjentów wyniosła 62 lata, 63% uczestników stanowili mężczyźni, 72% osób było rasy białej (kaukaskiej), u 23% stwierdzono cukrzycę, a w przypadku pacjentów niedializowanych średni szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR - estimated glomerular filtration rate) wynosił 26,5 ml/min/1,73 m2. W kryteriach przystąpienia do badania nie uwzględniono parametrów lipidowych. Średnie wyjściowe stężenie frakcji LDL-C wynosiło 108 mg/dl. Od oznaczenia wykonanego w pierwszym roku stężenie LDL-C zmniejszyło się względem placebo o 26% w grupie leczonej symwastatyną w monoterapii w dawce wynoszącej 20 mg i o 38% w grupie stosującej produkt leczniczy Inegy w dawce 10 mg + 20 mg.

Podstawowe porównanie określone w protokole badania SHARP stanowiła analiza ITT (zgodna z zaplanowanym leczeniem) „poważnych zdarzeń naczyniowych” (ang. major vascular events, MVE; zdefiniowanych jako zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego lub zgon z przyczyn sercowych, udar mózgu lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji) wyłącznie u pacjentów randomizowanych na początku do grupy leczonej Inegy (n=4193) lub do grupy placebo (n=4191).

W analizach dodatkowych uwzględniono tę samą kombinację analizowaną w całej kohorcie osób randomizowanych (w punkcie wyjścia lub po upływie 1 roku) do grupy leczonej produktem leczniczym Inegy (n=4650) lub do grupy placebo (n=4620), a także poszczególne elementy tej kombinacji.

W analizie pierwszorzędowego punktu końcowego wykazano, że stosowanie Inegy wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń naczyniowych (749 pacjentów ze stwierdzonymi zdarzeniami w grupie placebo w porównaniu z 639 przypadkami w grupie leczonej Inegy), przy czym ryzyko względne zmniejszyło się o 16% (p=0,001).

W planie tego badania nie uwzględniono jednak odrębnie udziału jednoskładnikowego ezetymibu w skuteczności w istotnym zmniej szaniu ryzyka występowania poważnych zdarzeń naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (ang. CKD).

W Tabeli 2 przedstawiono poszczególne elementy parametru poważnych zdarzeń naczyniowych (ang. MVE) stwierdzone u wszystkich randomizowanych pacjentów. Stosowanie produktu leczniczego Inegy wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia udaru mózgu oraz wykonania jakiejkolwiek procedury rewaskularyzacji, przy nieistotnych różnicach liczbowych na korzyść Inegy w odniesieniu do zdarzeń w postaci zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego i zgonu z przyczyn sercowych.

Tabela 2

Poważne zdarzenia naczyniowe w zależności do grupy leczonej stwierdzone u wszystkich pacjentów

randomizowanych w badaniu SHARPa

Rezultat

Inegy 10 mg + 20 mg (N=4650)

Placebo

(N=4620)

Współczynnik ryzyka (95% CI)

Wartość P

Poważne zdarzenia naczyniowe

701 (15,1%)

814 (17,6%)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

Zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego

134 (2,9%)

159 (3,4%)

0,84 (0,66-1,05)

0,12

Zgon z przyczyn sercowych

253 (5,4%)

272 (5,9%)

0,93 (0,78-1,10)

0,38

Jakikolwiek udar mózgu

171 (3,7%)

210 (4,5%)

0,81 (0,66-0,99)

0,038

Niekrwotoczny udar mózgu

131 (2,8%)

174 (3,8%)

0,75 (0,60-0,94)

0,011

Krwotoczny udar mózgu

45 (1,0%)

37 (0,8%)

1,21 (0,78-1,86)

0,40

Jakakolwiek procedura rewaskularyzacji

284 (6,1%)

352 (7,6%)

0,79 (0,68-0,93)

0,004

Poważne zdarzenia miażdżycowe (ang. Major Atherosclerotic Events, MAE)b

526 (11,3%)

619 (13,4%)

0,83 (0,74-0,94)

0,002

aAnaliza ITT z uwzględnieniem wszystkich uczestników badania SHARP randomizowanych w punkcie wyjścia lub po upływie 1 roku do grupy leczonej Inegy lub do grupy placebo.

b MAE; zdefiniowane jako kombinacja zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, zgonu z przyczyn wieńcowych, niekrwotocznego udaru mózgu lub jakiejkolwiek procedury rewaskularyzacji.

W przypadku pacjentów, u których stężenie LDL-C było mniejsze (< 2,5 mmol/l) w punkcie wyjścia, oraz pacjentów poddawanych dializie w punkcie wyjścia całkowite zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu uzyskane za pomocą produktu leczniczego Inegy było mniejsze niż w przypadku pozostałych pacjentów, a zmniejszenie ryzyka w obu tych grupach było analogicznie osłabione.

Zwężenie aorty

Badanie dotyczące zastosowania symwastatyny i ezetymibu w leczeniu zwężenia aorty (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS) było trwającym średnio 4,4 roku wieloośrodkowym badaniem z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, które przeprowadzono z udziałem 1873 pacjentów z bezobjawowym zwężeniem aorty (ang. aortic stenosis, AS), udokumentowanym na podstawie mierzonej metodą Dopplera szczytowej prędkości przepływu w aorcie mieszczącej się w zakresie od 2,5 do 4,0 m/s. Do badania włączono wyłącznie pacjentów, w przypadku których stwierdzono brak konieczności leczenia statynami w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju miażdżycy układu sercowo-naczyniowego. Pacjentów randomizowano w stosunku liczbowym 1:1 do grupy przyjmującej placebo lub do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce wynoszącej 40 mg na dobę.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był punkt złożony w postaci poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. major cardiovascular events, MCE), takich jak zgon z przyczyn

22

sercowo-naczyniowych, operacja wymiany zastawki aorty (ang. aortic valve replacement, AVR), zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure, CHF) w wyniku postępującego zwężenia aorty, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, operacja pomostowania aortalno wieńcowego (ang. coronary artery bypass grafting, CABG), przezskórna interwencja wieńcowa (ang. percutaneous coronary intervention, PCI), hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej oraz udar mózgu inny niż krwotoczny. Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe stanowiły połączone w podgrupach kategorie zdarzeń będących elementami pierwszorzędowego punktu końcowego.

W porównaniu z placebo leczenie połączeniem ezetymib/symwastatyna w dawce odpowiednio 10 mg + 40 mg nie wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka MCE.

Rezultat pierwszorzędowy stwierdzono u 333 pacjentów (35,3%) z grupy leczonej połączeniem ezetymib/symwastatyna i u 355 pacjentów (38,2%) z grupy placebo (współczynnik ryzyka w grupie leczonej połączeniem ezetymib/symwastatyna, 0,96; 95% przedział ufności, od 0,83 do 1,12; p = 0,59). Operację wymiany zastawki aorty przeprowadzono u 267 pacjentów (28,3%) z grupy leczonej połączeniem ezetymib/symwastatyna i u 278 pacjentów (29,9%) z grupy placebo (współczynnik ryzyka, 1,00; 95% CI, od 0,84 do 1,18; p = 0,97). Niedokrwienne zdarzenia sercowo naczyniowe wystąpiły u mniejszej liczby pacjentów z grupy leczonej połączeniem ezetymib/symwastatyna (n=148) w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo (n=187) (współczynnik ryzyka, 0,78; 95% CI, od 0,63 do 0,97; p = 0,02), głównie ze względu na mniejszą liczbę pacjentów, u których wykonano operację pomostowania aortalno-wieńcowego.

W grupie leczonej połączeniem ezetymib/symwastatyna stwierdzono częstsze występowanie zmian nowotworowych (105 w porównaniu z 70, p = 0,01). Istotność kliniczna tej obserwacji jest niepewna, ponieważ w większym badaniu SHARP całkowita liczba pacjentów, u których wystąpiły nowotwory (438 w grupie leczonej połączeniem ezetymib/symwastatyna w porównaniu z 439 w grupie otrzymującej placebo) nie różniła się, a zatem wyniki uzyskane w badaniu SEAS nie zostały potwierdzone przez badanie SHARP.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny.

Wchłanianie:

Inegy

Stosowanie Inegy jest biorównoważne z jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i symwastatyny. Ezetymib

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany w postaci czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia (Cmax) występują w ciągu 1 do 2 godzin w przypadku glukuronidu ezetymibu i w ciągu 4 do 12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w roztworach wodnych, które mogą być stosowane do wstrzykiwań.

Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu podczas stosowania produktu leczniczego w postaci tabletek 10 mg.

Symwastatyna

Po podaniu doustnym symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego było mniejsze niż 5% dawki, wynika to ze znacznego jej wychwytu w wątrobie. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas i cztery dodatkowe aktywne metabolity.

W porównaniu do stanu na czczo, profil osoczowy aktywnych i całkowitych inhibitorów nie zależał od tego czy symwastatyna była podawana bezpośrednio przed posiłkiem testowym.

Dystrybucja:

Ezetymib

Ezetymib i glukuronid ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% i 88 do 92%.

Symwastatyna

Symwastyna i beta-hydroksykwas są wiązane z białkiem ludzkiego osocza (95%).

Farmakokinetyka po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek symwastatyny wskazuje na brak kumulacji po wielokrotnym podaniu. We wszystkich wyżej wymienionych badaniach farmakokinetycznych, maksymalne stężenie inhibitorów w osoczu wystąpiło między 1,3 a 2,4 godziną po podaniu dawki.

Metabolizm:

Ezetymib

Ezetymib jest metabolizowany przede wszystkim w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydzielany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronid ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu, stanowiąc odpowiednio około 10 do 20% i 80 do 90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli wydalane z osocza, w wyniku znacznego krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godziny.

Symwastatyna

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie; w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli.

Symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie. Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Symwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, a następnie metabolity wydzielane są z żółcią. Wskutek tego, dostępność aktywnego leku w układzie krążenia jest bardzo mała.

Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie

1,9 godziny.

Eliminacja:

Ezetymib

Po doustnym podaniu ludziom ezetymibu znakowanego C14 (20 mg) całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu wykrywano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.

Symwastatyna

Po doustnym podaniu ludziom znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki wydzielane jest z moczem a 60% z kałem. Zawartość wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydzielone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Po podaniu dożylnym metabolitu beta-hydroksykwasu, przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane z moczem w postaci inhibitorów.

Szczególne grupy pacjentów:

Dzieci i młodzież

Wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone u dzieci i młodzieży (10 do 18 lat) oraz u dorosłych. Nie stwierdzono znamiennych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w przeliczeniu na całkowity ezetymib. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku < 10 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią. (Patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku

Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w wieku podeszłym (co najmniej 65 lat) jest około 2 razy większe niż u osób młodych (18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne podczas stosowania ezetymibu u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. (Patrz punkt 4.2).

Niewydolność wątroby

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu była zwiększona o około 1,7 razy u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu o około 4 razy pomiędzy dobą 1. i 14. w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Niewydolność nerek Ezetymib

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny < 30 ml/min), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5 razy w porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9). (Patrz punkt 4.2).

U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w tym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego zwiększyło się 12-krotnie.

Symwastatyna

W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia całkowite inhibitorów w osoczu po podaniu pojedynczej dawki inhibitora reduktazy HMG-CoA były około dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników.

Płeć

U kobiet stwierdzono nieco większe (około < 20%) stężenia całkowite ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Inegy

W badaniach dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny zaobserwowane działania toksyczne były w zasadzie takie, jak wywoływane zazwyczaj przez statyny. Niektóre z działań toksycznych były bardziej nasilone niż te występujące podczas stosowania statyn w monoterapii. Przypisuje się to wystąpieniu interakcji farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych w przypadku leczenia skojarzonego. W badaniach klinicznych takie interakcje nie występowały. U szczurów miopatie występowały jedynie po narażeniu na dawki kilkakrotnie przewyższające dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi (dawki większe około 20 razy od wartości AUC dla symwastatyny i dawki większe 1800 razy od wartości AUC dla aktywnego metabolitu).

Nie ma dowodów na to, że równoczesne stosowanie ezetymibu wpływa na możliwość wywoływania działań toksycznych przez symwastatynę.

Podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn u psów (< 1 AUC określonego dla ludzi), obserwowano wpływ małych dawek na wątrobę. Odnotowano wyraźne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) bez towarzyszącej martwicy tkanki wątrobowej.

U psów, którym podawano jednocześnie ezetymib i symwastatynę obserwowano zmiany histopatologiczne wątroby (hiperplazję nabłonka dróg żółciowych, akumulację barwnika, nacieki komórek jednojądrzastych i obecność małych hepatocytów). Zmiany te nie postępowały w miarę wydłużania czasu podawania tych preparatów do 14 miesięcy. Po przerwaniu stosowania preparatów obserwowano zazwyczaj cofanie się zmian wątrobowych. Zmiany te odpowiadały tym opisywanym podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub wiązały się z uzyskanym u badanych psów bardzo niskim stężeniem cholesterolu.

Jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny nie wykazywało teratogennego wpływu na szczury. Zaobserwowano niewielką liczbę przypadków deformacji układu kostnego u płodów królików (zrośnięcie kręgów ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych).

W cyklu prób przeprowadzonych in vivo i in vitro stosowanie ezetymibu w monoterapii

lub jednocześnie z symwastatyną nie wiązało się z możliwością wystąpienia działań genotoksycznych.

Ezetymib

Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. U psów, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni (> 0,03 mg/kg na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Niemniej jednak w badaniu, w którym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg na dobę przez okres jednego roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych.

Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były negatywne.

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów, nie wykryto działania teratogennego u szczurów i królików ani wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. Ezetymib stosowany w dawkach wielokrotnych wynoszących 1000 mg/kg na dobę przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.

Symwastatyna

W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości stwierdzono, że dla pacjenta nie występuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu działania.

Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów i wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój noworodków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Butylohydroksyanizol Kwas cytrynowy jednowodny Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Propylu galusan

6.2    Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3    Okres ważności

2 lata.

6.4    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Blistry: przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem.

Butelki: przechowywać szczelnie zamknięte w celu ochrony przed wilgocią i światłem.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka biała z HDPE z zabezpieczeniem gwarancyjnym i zamknięciem z PP, zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierającym środek pochłaniający wilgoć. Butelka zawiera 100 tabletek.

Blistry formowane na zimno do wyciskania tabletki, składające się z polichlorku winylu, folii aluminiowej, laminatu z poliamidu zorientowanego dwuosiowo, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem PVC/ACLAR/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, opakowanie zbiorcze zawierające 98 (2 pudełka po 49 sztuk), 100 lub 300 tabletek.

Opakowanie jednostkowe: blistry formowane na zimno do wyciskania tabletki składające się z polichlorku winylu, folii aluminiowej, laminatu z poliamidu zorientowanego dwuosiowo, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem PVC/ACLAR/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 100 lub 300 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Wielka Brytania

8.    NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

12523

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

04/12/2006; 16/11/2010

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

03/09/2013

28