Imeds.pl

Liporion 80 Mg

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.    NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Liporion, 80 mg, tabletki powlekane

2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda 80 mg tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana produktu Liporion, 80 mg zawiera 516 mg laktozy i 31,1 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Liporion, 80 mg, tabletki powlekane: Białe, owalne tabletki powlekane (w kształcie kapsułki) z wytłoczeniem „R568” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Liporion jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu (TC), cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia.

Liporion jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1) oceniane jest jako duże, wraz z działaniami maj ącymi na celu zmniejszenie innych czynników ryzyka.

4.2    Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia atorwastatyną.

Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia, założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawki należy dokonywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu Liporion raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana początkowa dawka produktu Liporion wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe (np. kolestypol).

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę. Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C), lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku.

Niewydolność nerek

Nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Niewydolność wątroby

Produkt Liporion należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Produkt Liporion jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia

U dzieci i młodzieży lek powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu tego typu pacjentów z hiperlipidemią, a pacjenci powinni być poddawani regularnej kontroli w celu oceny postępów.

U pacjentów od 10. roku życia zaleca się dawkę początkową atorwastatyny wynoszącą 10 mg dziennie ze stopniowym zwiększaniem dawki do 20 mg dziennie. Stopniowe zwiększanie dawki powinno być przeprowadzane zgodnie z indywidualnymi reakcjami i tolerancją ze strony dzieci i młodzieży.

Informacje na temat bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży leczonych dawkami powyżej 20 mg odpowiadającymi dawce 0,5 mg/kg są ograniczone.

Brak jest doświadczeń w leczeniu dzieci w wieku 6-10 lat (patrz punkt 5.1). Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów poniżej 10. roku życia.

Dla pacjentów w tym wieku odpowiednie może być leczenie innymi postaciami farmaceutycznymi lub mocami.

Sposób podania

Stosowanie doustne.

Każda dobowa dawka atorwastatyny jest podawana w całości jednorazowo i może być przyjmowana o dowolnej porze z posiłkiem lub bez niego.

4.3    Przeciwwskazania

- nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

-    czynna choroba wątroby lub niewyjaśniona, trwale zwiększona aktywność aminotransferaz w osoczu przekraczająca 3-krotnie górną granicę normy (GGN);

-    Kobiety w ciąży, karmiące piersią i w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6);

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie atorwastatyny (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Liporion pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom poprzez znaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu (SPARCL)

Analizy post-hoc podtypów udarów u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawno przeszli udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (ang. transient ischemic attack, TIA) wykazały, że istnieje większa częstość występowania udaru krwotocznego u chorych, u których rozpoczęto podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu do placebo.

Zwiększone ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z udarem krwotocznym lub z udarem lakunarnym przebytym przed rozpoczęciem badania. U pacjentów z udarem krwotocznym lub z udarem lakunarnym występującym wcześniej, bilans ryzyka i korzyści stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niejednoznaczny, a potencjalne ryzyko udaru krwotocznego należy dokładnie rozważyć przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy.

Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CPK) w następujących przypadkach:

-    zaburzenia czynności nerek

-    niedoczynność tarczycy

-    choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym

-    wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów

-    choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu

-    u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy

-    w sytuacjach, w których możliwy jest wzrost poziomu leku w osoczu, np. w przypadku interakcji (patrz punkt 4.5) czy populacji specjalnych, w tym subpopulacji genetycznych (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CPK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CPK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

-    Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.

-    Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić.

-    Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CPK jest < 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii.

-    Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CPK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.

-    Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CPK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z pewnymi produktami medycznymi mogącymi podnosić stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP34A lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, stiripentol, itrakonazol, ketokonazol, worikonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, takie jak: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir itp.). Ryzyko miopatii może również wzrosnąć w przypadku jednoczesnego podawania gemfibrozylu lub innych pochodnych kwasu fibrynowego, erytromycyny, niacyny i ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastąpienie powyższych produktów medycznych terapiami alternatywnymi (niewywołującymi interakcji).W przypadku, kiedy jednoczesne podawanie tych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka wynikający z równoczesnego ich stosowania. Gdy pacjenci otrzymują produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zalecane jest zmniejszenie dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w przypadku silnych inhibitorów CYP34A należy rozważyć podanie najmniejszej dawki początkowej atorwastatyny i oraz zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego podawania atorwastatyny i kwasu fusydowego. Należy rozważyć czasowe zawieszenie leczenia atorwastatyną podczas terapii kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa dla rozwoju dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

W pojedynczych przypadkach u pacjentów leczonych niektórymi statynami (szczególnie podczas długotrwałego leczenia) występowała śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.8). Objawami mogą być duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli u pacjenta istnieje podejrzenie wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Ten produkt zawiera laktozę: Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt zawiera sacharozę: Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Działanie równocześnie podawanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem białek transportowych, np. OATP1B1 transportującego wychwyty wątrobowe. Jednoczesne podawanie produktów medycznych będących inhibitorami CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększonego stężenia atorwastatyny w osoczu oraz zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko takie może również wzrosnąć przy jednoczesnym podawaniu atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą wywoływać miopatię, takimi jak pochodne kwasów fibrynowych czy ezetymib (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Badania wykazały, że silne inhibitory CYP3A4 znacząco zwiększają stężenie atorwastatyny (patrz tabela 1 oraz informacje szczegółowe poniżej). W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np.: cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, stiripentol, ketokonazol, worikonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, takie jak: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir itp.). W przypadku gdy nie można uniknąć podania powyższych produktów medycznych jednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć obniżenie początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej pacjenta (patrz tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np.: erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Zaobserwowano również wzmożone ryzyko miopatii w przypadku zastosowania erytromycyny w połączeniu ze statynami. Nie prowadzono badań interakcji oceniających działanie amiodaronu czy werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil inhibitują działanie CYP3A4, dlatego jednoczesne podawanie ich z atorwastatyną może skutkować zwiększoną ekspozycją na atorwastatynę. Z tego powodu należy rozważyć obniżenie dawki maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej po rozpoczęciu leczenia oraz po zmianach dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami P450 3A (np. efavirenz, ryfampina, dziurawiec) może prowadzić do zmiennych redukcji stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji ryfampiny (indukcja i inhibicja OATP1B1 transportującego wychwyty wątrobowe przez cytochrom P450 3A) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampiną, ponieważ badania wykazały, że opóźnione podawanie atorwastatyny po dawce ryfampiny znacząco obniża stężenie atorwastatyny w osoczu. Nie wykazano natomiast działania ryfampiny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach. Jeżeli nie ma możliwości uniknięcia jednoczesnego podawania, należy uważnie monitorować skuteczność leczenia takich pacjentów.

Inhibitory białek transportowych

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą podnosić ekspozycję organizmu na atorwastatynę (patrz tabela 1). Nie wykazano działania inhibicyjnego białek transportujących wychwyty wątrobowe na stężenie atorwastatyny w hepatocytach. Jeżeli nie ma możliwości uniknięcia jednoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki oraz uważne monitorowanie skuteczności leczenia (patrz tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Samodzielne stosowanie fibratów może okazjonalnie wywoływać zdarzenia związane z mięśniami, w tym rabdomiolizę. Ryzyko takich zdarzeń może wzrosnąć w przypadku jednoczesnego podawania pochodnych kwasu fibrynowego oraz atorwastatyny. Jeżeli nie ma możliwości uniknięcia jednoczesnego podawania, należy zastosować najniższą dawkę atorwastatyny, która pozwoli na osiągnięcie celu leczenia; pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Samodzielne stosowanie ezetymibu ma związek ze zdarzeniami związanymi z mięśniami, w tym rabdomiolizą. Ryzyko takich zdarzeń może więc wzrosnąć w przypadku jednoczesnego podawania pochodnych ezetymibu oraz atorwastatyny. Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną tych pacjentów.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny w osoczu oraz poziom jej aktywnych metabolitów były niższe (o ok. 25%), gdy kolestypol podawano jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże jednoczesne podawanie atorwastatyny i kolestypolu powodowało większe działanie lipidowe, niż wówczas, gdy produkty te podawano oddzielnie.

Kwas fusydowy

Nie prowadzono badań interakcji atorwastatyny i kwasu fusydowego. Podobnie jak w przypadku innych statyn, wydarzenia związane z mięśniami, w tym rabdomioliza, zostały odnotowane podczas badań dotyczących jednoczesnego podawania atorwastatyny i kwasu fusydowego przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu na rynek. Nie jest znany mechanizm działania tej interakcji. Należy prowadzić uważne obserwacje pacjentów i ewentualnie czasowo zawieszać podawanie atorwastatyny.

Działanie równocześnie podawanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny zaobserwowano niewielki wzrost stacjonarnego stężenia digoksyny. Należy prowadzić odpowiednią obserwację pacjentów zażywających digoksynę.

Antykoncepcja doustna

Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych wywołało wzrost stężenie noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

Badania kliniczne pacjentów poddawanych długofalowemu leczeniu waryfaryną pokazały, że jednoczesne podawanie dziennej dawki 80 mg atorwastatyny i warfaryny spowodowało niewielkie skrócenie, o ok. 1,7 sekundy, czasu protrombinowego w pierwszych 4 dniach dawkowania. Sytuacja wróciła do normy po 15 dniach leczenia atorwastatyną. Pomimo że zaobserwowano jedynie nieliczne przypadki interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, zaleca się zmierzenie czasu protrombinowego przed rozpoczęciem podawania atorwastatyny u pacjentów zażywających leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn oraz powtarzanie badania podczas początkowej fazy terapii, przy jednoczesnym upewnieniusię, że nie występuje żadna istotna zmiana czasu protrombinowego. Po zaobserwowaniu stabilnego czasu protrombinowego badanie należy przeprowadzać ze zwykłą częstotliwością zalecaną dla pacjentów zażywających leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn. Całą procedurę należy powtarzać po każdej zmianie dawki atorwastatyny oraz po zakończeniu dawkowania. Nie zaobserwowano krwawienia ani zmian czasu protrombinowego podczas leczenia atorwastatyną u pacjentów niezażywaj ących leków przeciwzakrzepowych.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji leków przeprowadzano jedynie u dorosłych. Nie jest znany zakres interakcji u dzieci i młodzieży. U dzieci i młodzieży należy brać pod uwagę wspomniane interakcje u dorosłych i ostrzeżenia zamieszczone w punkcie 4.4.

Tabela 1: Działanie równocześnie podawanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

Produkt leczniczy podawany równocześnie i schemat dawkowania

Atorwastatyna

Dawka (mg)

Zmiana

AUC&

Zalecenia kliniczne#

Tipranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (14-21 dzień)

40 mg dnia 1, 10 mg dnia 20

t 9,4 razy

W przypadkach gdy konieczne jest jednoczesne podawanie atorwastatyny, dzienna dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg. Zaleca się obserwację kliniczną tych pacjentów.

Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dzień, stabilna dawka

10 mg OD przez 28 dni

t 8,7 razy

Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

20 mg OD przez 4 dni

t 5,9 razy

W przypadkach gdy konieczne jest jednoczesne podawanie atorwastatyny, należy zmniejszyć dawkę podtrzymującą atorwastatyny. Przy dawkach atorwastatyny przekraczaj ących 20 mg zaleca się obserwację

Klarytomycyna 500 mg BID, 9 dni

80 mg OD przez 8 dni

t 4,4 razy

kliniczną pacjentów.

Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od dnia 5-7, zwiększyć do 400 mg BID dnia 8), dni 5-18, 30 min po podaniu atorwastatyny

40 mg OD przez 4 dni

t 3,9 razy

W przypadkach gdy konieczne jest jednoczesne podawanie atorwastatyny, należy zmniejszyć dawkę podtrzymującą atorwastatyny. Przy dawkach atorwastatyny przekraczających 40 mg zaleca się obserwację kliniczną pacjentów.

Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni

10 mg OD przez 4 dni

t 3,3 razy

Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni

40 mg SD

t 3,3 razy

Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni

t 2,5 razy

Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni

t 2,3 razy

Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 28 dni

t 1,7

razyA

Brak zaleceń szczególnych

Sok grejpfrutowy, 240 ml OD*

40 mg SD

t 37%

Nie zaleca się jednoczesnego zażywania dużej ilości soku grejpfrutowego i atorwastatyny.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dni

40 mg SD

t 51%

Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej po rozpoczęciu leczenia oraz po zmianach dawki inhibitora.

Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni

10 mg SD

t 33%a

Zaleca się zmniejszenie dawki maksymalnej oraz obserwację kliniczną tych pacjentów.

Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka

80 mg SD

t 18%

Brak zaleceń szczególnych.

Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie

10 mg OD przez 4 tygodnie

| poniżej

1%a

Brak zaleceń szczególnych.

Zobojętniająca zawiesina wodorotlenków magnezu i glinu, 30 ml QID, 2 tygodnie

10 mg OD przez 4 tygodnie

| 35%a

Brak zaleceń szczególnych.

Efavirenz 600 mg OD, 14 dni

10 mg przez 3 dni

| 41%

Brak zaleceń szczególnych.

Ryfampina 600 mg OD, 7 dni (jednoczesne podawanie)

40 mg SD

t 30%

Jeżeli nie ma możliwości uniknięcia jednoczesnego podawania, zaleca się podawanie atorwastatyny razem z ryfampiną z zachowaniem obserwacji klinicznej.

Ryfampina 600 mg OD, 5 dni (oddzielne dawki)

40 mg SD

| 80%

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni

40 mg SD

t 35%

Zaleca się zmniejszenie

dawki początkowej oraz obserwację kliniczną tych pacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni

40 mg SD

t 3%

Zaleca się zmniejszenie dawki początkowej oraz obserwację kliniczną tych pacjentów.

& Dane podane jako zmiana liczby razy odzwierciedlają prosty stosunek pomiędzy podawaniem jednoczesnym a dawkowaniem samej atorwastatyny (tzn. 1 raz = brak zmiany). Dane podane jako zmiana % oznaczają zmianę % w stosunku do dawkowania wyłącznie atorwastatyny (tzn. 0% = brak zmiany).

#    Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

*    Zawiera jeden lub więcej komponentów, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4 w osoczu. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego powodowało zmniejszenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duża ilość soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 l dziennie przez 5 dni) powodowała 2,5-krotne zwiększenie AUC atorwastatyny oraz AUC czynników aktywnych (atorwastatyny i metabolitów).

A Całkowite działanie odpowiadające atorwastatynie

Wzrost zaznaczony jako „t”, spadek jako ,4”

OD = raz dziennie; SD = pojedyncza dawka; BID = dwa razy dziennie; QID = cztery razy dziennie

Tabela 2: Działanie atorwastatyny na farmakokinetykę równocześnie podawanych produktów leczniczych

Atorwastatyna oraz schemat dawkowania

Produkt medyczny podawany równocześnie

Produkt medyczny/dawka (mg)

Zmiana

AUC&

Zalecenia kliniczne#

80 mg OD przez 10 dni

Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni

t 15%

Należy prowadzić odpowiednią obserwację pacjentów zażywających digoksynę.

40 mg OD przez 22 dni

Antykoncepcja doustna OD, 2 miesiące

-    noretyndron 1 mg

-    etynyloestradiol 35 pg

t 28% t 19%

Brak zaleceń szczególnych.

80 mg OD przez 15 dni

* Fenazon, 600 mg SD

t 3%

Brak zaleceń szczególnych.

& Dane podane jako zmiana % oznaczają zmianę % w stosunku do dawkowania wyłącznie atorwastatyny (tzn. 0% = brak zmiany).

* Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu.

Wzrost zaznaczony jako „t”, spadek jako ,4”

OD = raz dziennie; SD = pojedyncza dawka

4.6    Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Bezpieczeństwo stosowania podczas ciąży nie zostało ustalone. Nie prowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych dotyczących wpływu atorwastatyny na kobiety w ciąży. Odnotowano pojedyncze przypadki wrodzonych anomalii wywołanych podawaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały negatywny wpływ na zdolności reprodukcyjne (patrz punkt 5.3).

Leczenie matki atorwastatyną może skutkować spadkiem poziomu mewalonianu, prekursora biosyntezy cholesterolu, u płodu. Miażdżyca tętnic to choroba przewlekła, więc przerwanie podczas ciąży podawania produktów leczniczych obniżających poziom lipidów zazwyczaj nie powinno mieć znaczącego wpływu na długofalowe ryzyko powiązane z pierwotną hipercholesterolemią.

Z tego powodu atorwastatyna nie powinna być podawana kobietom w ciąży i planującym ciążę ani w przypadku podejrzenia ciąży. Leczenie atorwastatyną należy zawiesić na czas trwania ciąży lub do momentu potwierdzenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie ma danych na temat przenikania atorwastatyny ani jej metabolitów do mleka matki. Badania na szczurach wykazały, że stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są zbliżone do ich stężenia w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych skutków ubocznych kobiety zażywające atorwastatynę nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana w okresie laktacji (patrz punkt 4.3).

Płodność

Badania przeprowadzone na zwierzętach pokazały, że atorwastatyna nie ma wpływu na płodność mężczyzn ani kobiet (patrz punkt 5.3).

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Liporion wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W badaniu klinicznym atorwastatyny z kontrolą placebo 16 066 pacjentów (8755 przyjmujących Lipitor i 7311 otrzymujących placebo) było leczonych przez średnio 53 tygodnie, 5,2% pacjentów przyjmujących atorwastatynę przerwało leczenie ze względu na działania niepożądane w porównaniu do 4,0% pacjentów przyjmujących placebo.

W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (>1/100, <1/10); niezbyt często (>1/1000, <1/100); rzadko (>1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (>1/10000).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie części nosowej gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: trombocytopenia.

Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne.

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia.

Niezbyt często: hipoglikemia, wzrost wagi, anoreksja.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, drętwienie, hipestezja, zaburzenia smakowe, amnezja.

Rzadko: obwodowa neuropatia.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie.

Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne.

Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: ból gardłowo-krtaniowy, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcie, niestrawność, nudności, biegunka.

Niezbyt często: wymioty, ból w dolnej i górnej części brzucha, odbijanie się, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby.

Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka skórna, świąd, łysienie.

Rzadko: obrzęk naczyniowo-nerwowy, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: ból mięśni, ból stawowy, ból kończyn, skurcze mięśni, opuchlizna stawów, ból pleców. Niezbyt często: bóle szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, tendinopatia, czasami z powikłaniem w postaci przepukliny.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: wynik badania czynności wątroby poza normą, zwiększony poziom kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: dodatnie wyniki badania moczu na obecność białych krwinek.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA u pacjentów otrzymujących atorwastatynę obserwowano podwyższony poziom transaminaz w surowicy. Zmiany te były zwykle łagodne, tymczasowe i nie wymagały przerwania leczenia. Klinicznie istotny (> 3-krotnie powyżej górnej granicy normy) wzrost poziomu transaminaz w surowicy wystąpił u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wzrost ten miał związek z dawką i był odwracalny u wszystkich pacjentów.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA podwyższone poziomy kinazy kreatynowej (CK) w surowicy ponad 3-krotnie przewyższające górną granicę normy zaobserwowano u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Poziomy przewyższające ponad 10-krotnie górną granicę normy pojawiły się u 0,4% pacjentów leczonych atorwastatyną (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego obejmuje dane o bezpieczeństwie dla 249 pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymywali atorwastatynę, a wśród nich 7 pacjentów <6 roku życia, 14 w wieku 6-9 lat oraz 228 w wieku 10-17 lat.

Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy.

Zaburzenia żołądka i jelit Często: bóle brzucha.

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększony poziom fosfokinazy kreatynowej we krwi.

Na podstawie dostępnych daneychuważa się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa w populacji pediatrycznej.

W przypadku niektórych statyn obserwowano następujące działania niepożądane:

•    Zaburzenia czynności seksualnych.

•    Depresja.

•    Wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności przy leczeniu długoterminowym (patrz punkt 4.4).

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny.

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CPK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż atorwastatyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

5.    WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1    Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA05

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie produktami zmniejszającymi stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te są podobne u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, nierodzinnymi formami hipercholesterolemii oraz hiperlipidemią mieszaną, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Podczas 8-tygodniowego wieloośrodkowego otwartego badania opartego na leczeniu eksperymentalnym z fakultatywną fazą kontynuacji o zmiennej długości zgłoszono 335 pacjentów, u 89 stwierdzono homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemię. Stężenie LDL-C dla tych 89 pacjentów zmniejszyło się średnio o ok. 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg dziennie.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n = 253) nie stwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła -0,4% (p = 0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p = 0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n = 249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p = 0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ±

0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną - z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p < 0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o -6,8%, p < 0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o -22,0%, p < 0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C

0    2,9% (po prawastatynie o +5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p < 0,0001).

Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

Badanie nie objęło skutków intensywnego obniżenia poziomu lipidów na główne sercowo-naczyniowe punkty końcowe. Dlatego też istotność kliniczna wyników obrazowania w odniesieniu do pierwotnego

1    drugorzędnego zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym nie jest znana.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL atorwastatynę w dawce 80 mg oceniano u 3086 pacjentów (atorwastatyna n = 1538; placebo n = 1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilna dusznica bolesna). Leczenie rozpoczęto w ostrej fazie po przyjęciu do szpitala. Trwało ono 16 tygodni. Leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg na dobę powodowało zwiększenie czasu do pojawienia się łącznego pierwotnego punktu końcowego definiowanego jako śmierć niezależnie od przyczyny, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, przywrócenie akcji serca lub dusznica bolesna z dowiedzionym występowaniem niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, wskazując na redukcję ryzyka o 16% (p = 0,048). Wynikało to głównie z 26-procentowej redukcji przypadków ponownej hospitalizacji z powodu dusznicy bolesnej z dowiedzionym niedokrwieniem mięśnia sercowego (p = 0,018). Inne, drugorzędne punkty końcowe nie osiągnęły same poziomu istotności statystycznej (w sumie: placebo 22,2%, atorwastatyna 22,4%).

Profil bezpieczeństwa atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z tym, co opisano w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby

ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym < 6,5 mmol/l ( 251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek > 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano na wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n = 5168) lub placebo (n = 5137).

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco:

Zdarzenie

Redukcja

względnego

ryzyka

(%)

Redukcja bezwzględnego ryzyka (%)

Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo)

Wartość

p

Zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem

36%

1,1%

100 vs. 154

0,0005

Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji łącznie

20%

1,9%

389 vs. 483

0,0008

Zdarzenia wieńcowe łącznie

29%

1,4%

178 vs. 247

0,0006

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 roku.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p = 0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p = 0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym < 4,14 mmol/l (< 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym < 6,78 mmol/l (< 600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n = 1428), albo placebo (n = 1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco:

Zdarzenie

Redukcja

względnego

ryzyka

(%)

Redukcja

bezwzględnego

ryzyka 1 (%)

Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo)

Wartość

p

Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu)

37%

3,2%

83 vs. 127

0,0010

Zawał mięśnia sercowego (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego)

42%

1,9%

38 vs. 64

0,007

Udary mózgu (zakończone i niezakończone zgonem)

48%

1,3%

21 vs. 39

0,0163

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 roku.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe,

PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p = 0,0592).

Ponowny udar mózgu

W badaniu SPARCL (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udaru mózgu u 4731 pacjentów, u których wystąpił udar mózgu lub przemijające epizody niedokrwienia mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci śmiertelnych lub niezakończonych zgonem udarów mózgu o 15% (HR 0,85; 95% CI 0,72-1,00; p = 0,05 i 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p = 0,03, po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Śmiertelność niezależnie od przyczyny wynosiła 9,1% (216/2365) dla atorwastatyny w porównaniu z 8,9% (211/2366) w grupie placebo.

W analizie post-hoc, atorwastatyna w dawce 80 mg w porównaniu do placebo zmniejszyła częstość występowania niedokrwiennych udarów mózgu (218/2365; 9,2% vs 274/2366; 11,6%, p = 0,01) i zwiększyła częstość występowania krwotocznych udarów mózgu (55/2365; 2,3% vs 33/2366; 1,4%,

p = 0,02).

•    Ryzyko występowania krwotocznego udaru mózgu było zwiększone u pacjentów z przebytym udarem tego typu, którzy zostali włączeni do badania (7/45 dla atorwastatyny w porównaniu do 2/48 w grupie placebo, HR 4,06, 95% CI, 0,84-19,57), a ryzyko wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu było podobne dla obu grup (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 2/48 w grupie placebo, HR 1,64, 95% CI, 0,27-9,82).

•    Ryzyko krwotocznego udaru mózgu było zwiększone u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy zostali włączeni do badania (20/708 w grupie otrzymującej atorwastatynę w porównaniu z 4/701 w grupie placebo, HR 4,99, 95% CI, 1,71-14,61), natomiast ryzyko wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu zmniejszyło się w tej grupie pacjentów (79/708 w grupie otrzymującej atorwastatynę w porównaniu do 102/701 w grupie placebo, HR 0,76, 95% CI, 0,57-1,02). Jest możliwe, że ryzyko netto wystąpienia udaru mózgu jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpił wcześniej lakunarny udar mózgu i którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę.

Ogólna śmiertelność niezależnie od przyczyny wynosiła 15,6% (7/45) dla atorwastatyny w porównaniu do 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów, u których wystąpił wcześniej krwotoczny udar mózgu. Ogólna śmiertelność niezależnie od przyczyny wynosiła 10,9% (77/708) dla atorwastatyny w porównaniu do 9,1% (64/701) w grupie placebo w podgrupie pacjentów, u których wystąpił wcześniej lakunarny udar mózgu.

Dzieci i młodzież

Rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia u pacjentów pediatrycznych w wieku 6-17 lat Przeprowadzono 8-tygodniowe, otwarte badanie oceniające farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo i tolerancję atorwastatyny u dzieci i młodzieży z potwierdzoną genetycznie rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią i wartością wyjściową LDL-C > 4 mmol/l. Zakwalifikowano do niego w sumie 39 dzieci i nastolatków w wieku od 6 do 17 lat. Kohorta A objęła 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat w fazie 1 na skali Tannera. Kohorta B objęła 24 dzieci w wieku 10-17 lat w fazie > 2 na skali Tannera.

Wstępna dawka atorwastatyny wynosiła 5 mg dziennie w postaci tabletek do ssania w kohorcie A i 10 mg dziennie w postaci tabletek w kohorcie B. Dozwolone było podwojenie dawki atorwastatyny, jeśli u pacjenta nie wystąpiła docelowa wartość LDL-C < 3,35 mmol/l w 4. tygodniu, a atorwastatyna była dobrze tolerowana.

Do 2. tygodnia średnie wartości LDL-C, TC, VLDL-C oraz apo B uległy zmniejszeniu wśród wszystkich badanych. U pacjentów, którym podwojono dawkę, obserwowano dodatkowe obniżenie wartości już po 2 tygodniach podczas pierwszej oceny po podwyższeniu dawki. Średnie spadki wartości procentowych w parametrach lipidów były podobne w obydwu kohortach, niezależnie od tego, czy pacjenci przyjmowali cały czas wstępną dawkę, czy też została ona podwojona. W 8. tygodniu średnia zmiana procentowa od wartości początkowej LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie ekspozycji.

Rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia u _pacjentów _pediatrycznych w wieku 10-17 lat W badaniu z kontrolą placebo prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, po którym przeprowadzono fazę otwartą, zrandomizowano 187 chłopców oraz dziewczynek w wieku 10-17 lat, u których wystąpiła pierwsza miesiączka (średni wiek 14,1 lat), z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemia (FH) lub poważną hipercholesterolemia do grup przyjmujących atorwastatynę (n = 140) lub placebo (n = 47) na 26 tygodni. Następnie wszyscy otrzymywali atorwastatynę przez 26 tygodni. Dawka atorwastatyny (raz na dobę) wynosiła 10 mg przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie była stopniowo zwiększana do 20 mg, jeśli poziom LDL-C wyniósł > 3,36 mmol/l. Atorwastatyna znacznie obniżała poziom cholesterolu całkowitego, LDL-C, trójglicerydów i apoliproteiny B w osoczu w trakcie 26-tygodniowej fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby. Średnia osiągnięta wartość LDL-C wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo w trakcie 26-tvgodniowej fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby.

Dodatkowe badanie atorwastatyny w porównaniu z kolestypolem z udziałem dzieci i młodzieży w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazało, że atorwastatyna (n = 25) powoduje znaczną redukcję poziomu LDL-C w 26. tygodniu (p < 0,05) w porównaniu do kolestypolu (n = 31).

Eksperymentalne leczenie ze względów humanitarnych u pacjentów z poważną hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) objęło 46 pacjentów pediatrycznych leczonych atorwastatyną, której dawkę zwiększano zgodnie z reakcją (niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie trwało 3 lata. Cholesterol LDL uległ obniżeniu o 36%.

Długoterminowy wpływ stosowania atorwastatyny w dzieciństwie na redukcję zachorowalności i umieralności w dorosłym życiu również nie był badany.

Europejska Agencja ds. Leków zniosła obowiązek przedkładania wyników badań u dzieci w wieku od 9 do mniej niż 6 lat leczonych z powodu hipercholesterolemii heterozygotycznej oraz u dzieci w wieku od 0 do mniej niż 18 lat leczonych z powodu rodzinnej, homozygotycznej hipercholesterolemii, hipercholesterolemii łączonej (mieszanej), hipercholesterolemii pierwotnej oraz w odniesieniu do zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym (informacje dotyczące zastosowania pediatrycznego patrz punkt 4.2).

5.2    Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka i metabolizm leku Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 litrów. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza > 98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do postaci pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Poza innymi ścieżkami produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronizacji. Hamowanie reduktazy HMG-CoA in vitro przez metabolity orto- i parahydroksylowane odpowiada działaniu atorwastatyny. Około 70% krążącej aktywności hamującej reduktazy HMG-CoA jest przypisywane aktywnym metabolitom.

Wydalanie

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.

Szczególne grupy_pacjentów:

•    Osoby w podeszłym wieku: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest wyższe u zdrowych badanych w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, podczas gdy działanie lipidowe było porównywalne z tym obserwowanym w populacjach młodszych pacjentów.

   Dzieci i młodzież: Podczas 8-tygodniowego badania prowadzonego metodą otwartą dzieci i młodzież (w wieku 6-17 lat) w fazie 1 na skali Tannera (n = 15) oraz fazie > 2 na skali Tannera (n = 24) cierpiące na heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemię przy wartości podstawowej LDL-C > 4 mmol/l leczono atorwastatyną odpowiednio w postaci tabletek do ssania zawierających dawkę 5 lub 10 mg lub tabletkami powlekanymi o dawce 10 lub 20 mg podawanymi raz dziennie. Masa ciała była jedyną istotną zmienną współtowarzyszącą w populacji przyjmującej atorwastatynę modelu PK. Pozorny klirens po podaniu doustnym u badanych dzieci i młodzieży po skalowaniu alometrycznym według wagi ciała był podobny do tego obserwowanego u dorosłych. Jednolity spadek wartości LDL-C i TC obserwowano w całym zakresie ekspozycji na atorwastatynę oraz o-hydroksyatorwastatyny.

•    Płeć: stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

•    Niewydolność nerek: niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

•    Niewydolność wątroby: stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

   Polimorfizm SLOC1B1: l/kychwyty wątrobowe wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyna, zajmuj, aniony transportujące OATP1B1. U pacjentów, u których stwierdzono polimorfizm SLCO1B1, występuje zwiększona ekspozycja na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm kodowania genetycznego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) związany jest z 2,4 razy wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osobników nieposiadających tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów może również wystąpić uszkodzenie wychwytów wątrobowych atorwastatyny. Nieznany jest wpływ na skuteczność leczenia.

5.3    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania atorwastatyny nie wykazały właściwości mutagennych ani klastogennych w baterii 4 testów in vitro i 1 próbie in vivo. Badania na szczurach nie wykazały rakotwórczego działania atorwastatyny, jednakże duże dawki podawane myszom (co odpowiada 6-11-krotnemu poziomowi AUC0-24h w porównaniu do poziomu u człowieka przy najwyższej zalecanej dawce) wywołały gruczolaki wątrobowokomórkowe u samców oraz nowotwory wątrobowokomórkowe u samic.

Badania na zwierzętach pokazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój embrionów i płodów. Atorwastatyna podawana szczurom, królikom i psom nie wpłynęła na płodność i nie była teratogenna, jednakże u szczurów i królików zauważono szkodliwy wpływ na płód w przypadku podawanie toksycznych dawek matkom. Rozwój potomstwa u szczurów był opóźniony, a żywotność noworodków spadła po podaniu samicom dużych dawek atorwastatyny. U szczurów zauważono przekazywanie przez łożysko. Badania na szczurach pokazały, że stężenie atorwastatyny w osoczu jest zbliżone do stężenia w mleku. Nie ma danych na temat przenikania atorwastatyny ani jej metabolitów do mleka matki.

6.    DANE FARMACEUTYCZNE

6.1    Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna Butylohydroksyanizol Sodu laurylosiarczan Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Sacharoza

Sorbitanu tristearynian Makrogolu 40 stearynian Dimetykon 400 Krzemionka

2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol Sodu wodorowęglan Krospowidon (typ A)

Magnezu stearynian Otoczka (Opadry white OY-L-28900): Laktoza jednowodna Hypromeloza 15 cp Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000

6.2    Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3    Okres ważności

2 lata.

6.4    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/Aluminium/PA/Aluminium w tekturowym pudełku Opakowania: 28, 30, 50, 98 i 100 tabletek Butelka HDPE zawierająca 100 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia

8.    NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 19941

9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

30.03.2012

10.    DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02.07.2012

21/18