Imeds.pl

Loristiven 1,5 Mg

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Loristiven, 1,5 mg, kapsułki, twarde

2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 1,5 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodoro winianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Twarde żelatynowe kapsułki składające się z nieprzezroczystego żółtego wieczka i nieprzezroczystego żółtego korpusu, zawierające proszek o barwie od zbliżonej do białej do jasnożółtej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania

Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego. Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.

4.2    Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia związanego z chorobą Parkinsona. Diagnozę należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą można rozpocząć jedynie wtedy, gdy możliwa jest opieka osoby odpowiedzialnej za regularne przyjmowanie produktu leczniczego przez pacjenta.

Rywastygminę należy przyjmować dwa razy na dobę, z porannym i wieczornym posiłkiem.

Kapsułkę należy połykać w całości.

Dawka początkowa 1,5 mg dwa razy na dobę.

Ustalanie optymalnej dawki

Dawka początkowa wynosi 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta, po co najmniej dwóch tygodniach leczenia można zwiększyć ją do 3 mg dwa razy na dobę. Kolejne zwiększanie dawki do 4,5 mg, a następnie do 6 mg dwa razy na dobę, jest możliwe w przypadku dobrej tolerancji obecnie stosowanej dawki i może być rozważane po co najmniej dwutygodniowym okresie leczenia poprzednią dawką.

Działania niepożądane (np. nudności, wymioty, bóle brzucha lub utrata apetytu), zmniejszenie masy ciała lub nasilenie objawów pozapiramidowych (np. drżenia) u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, występujące podczas leczenia, mogą ustąpić w przypadku pominięcia jednej lub

kilku dawek. W razie utrzymywania się działań niepożądanych, należy czasowo zmniejszyć dawkę dobową do poprzedniej, dobrze tolerowanej dawki lub przerwać leczenie.

Dawka podtrzymująca

Dawka terapeutyczna to 3 do 6 mg dwa razy na dobę; w celu uzyskania maksymalnego działania terapeutycznego, pacjenci powinni kontynuować leczenie, przyjmując produkt leczniczy w największej dobrze tolerowanej dawce. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwa razy na dobę.

Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się działanie terapeutyczne. Z tego względu należy regularnie poddawać ocenie działanie terapeutyczne rywastygminy, szczególnie u pacjentów leczonych dawkami mniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po 3 miesiącach leczenia dawką podtrzymującą nie nastąpi złagodzenie objawów otępienia, leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia należy również rozważyć w przypadku braku oznak działania terapeutycznego.

Indywidualna reakcja pacjenta na leczenie rywastygminą jest niemożliwa do przewidzenia. Jednak lepsze wyniki leczenia obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i umiarkowanym otępieniem. Podobnie, lepsze działanie obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i omamami wzrokowymi (patrz punkt 5.1).

Nie badano działania terapeutycznego w badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, trwających dłużej niż 6 miesięcy.

Wznowienie leczenia

Jeżeli przerwano podawanie produktu leczniczego na dłużej niż kilka dni, należy wznawiać leczenie, stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalenie optymalnej dawki powinno wówczas odbywać się tak, jak opisano powyżej.

Zaburzenie czynności nerek i wątroby

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki. Jednakże ze względu na zwiększoną ekspozycję na lek w tej grupie pacjentów, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji, ponieważ u pacjentów z kliniczne istotną niewydolnością nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Loristiven u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Stosowanie produktu leczniczego Loristiven u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat nie jest właściwe w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego oraz otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane u pacjentów ze znaną:

-    nadwrażliwością na substancję czynną rywastygminę, inne karbaminiany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

-    u których wystąpiła reakcja w miejscu aplikacji plastra z rywastygminą sugerująca alergiczne, kontaktowe zapalenie skóry (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż kilka dni, należy wznawiać podawanie produktu leczniczego stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. wymiotów).

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki rozległych skórnych reakcji nadwrażliwości po podaniu rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie, przezskórnie).

W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

Należy odpowiednio poinstruować w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów.

Ustalanie optymalnej dawki: krótko po zwiększeniu dawki obserwowano działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentów z otępieniem występującym w chorobie Alzheimera oraz nasilenie objawów pozapiramidowych, zwłaszcza drżenia, u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona). Działania te mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki. W pozostałych przypadkach przerywano podawanie produktu leczniczego Loristiven (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty i biegunka są zależne od dawki i mogą wystąpić szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. U pacjentów, u których występują oznaki lub objawy odwodnienia będącego skutkiem przedłużających się wymiotów lub biegunki należy podawać dożylnie płyny i zredukować dawkę. Odwodnienie może być przyczyną poważnych następstw.

U pacjentów z chorobą Alzheimera może wystąpić zmniejszenie masy ciała. Stosowanie inhibitorów cholinoesterazy, w tym rywastygminy, było związane ze zmniejszeniem masy ciała u tych pacjentów. W czasie leczenia rywastygminą, należy kontrolować masę ciała pacjenta.

W razie nasilonych wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą musi być dostosowana właściwa dawka, jak jest zalecane w punkcie 4.2. Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.8). Takie przypadki występowały zwłaszcza po zwiększeniu dawki lub po dużych dawkach rywastygminy.

Rywastygminę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8).

Rywastygmina może powodować zwiększone wydzielanie soku żołądkowego. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, a także u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych chorób.

Inhibitory cholinoesterazy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmą oskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Leki cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napady drgawkowe. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych chorób.

Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z bardzo zaawansowaną postacią otępienia w chorobie Alzheimera lub w przebiegu choroby Parkinsona, innymi typami otępienia lub innymi typami zaburzeń pamięci (np. związane z wiekiem pogorszenie funkcji poznawczych) i dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów.

Podobnie jak inne leki cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. U pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona obserwowano nasilenie choroby (w tym spowolnienie ruchowe, dyskinezy, zaburzenia chodu) oraz zwiększoną częstość występowania lub nasilenie drżenia (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach zdarzenia te doprowadziły do przerwania leczenia rywastygminą (np. przerwanie z powodu drżenia 1,7% w grupie rywastygminy w porównaniu do 0% w grupie placebo). Zaleca się kontrolę kliniczną pod kątem tych działań niepożądanych.

Szczególne populacje

U pacjentów z klinicznie istotną niewydolnością nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 i 5.2). Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Rywastygmina może być stosowana u tych pacjentów, ale wymaga ścisłego monitorowania.

U pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg może wystąpić więcej działań niepożądanych i w związku z tym mogą być bardziej skłonni do zaprzestania terapii.

4.5    Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywastygmina jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie, o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania środków znieczulających. Należy rozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, jeśli to konieczne.

Ze względu na działanie farmakodynamiczne, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi; rywastygmina może wpływać na działanie antycholinergicznych produktów leczniczych.

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez podawaną warfarynę. W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy i digoksyny, nie obserwowano działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym.

Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi produktami leczniczymi, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm innych substancji metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.

4.6    Wpływ na ciążę, płodność i laktację

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania rywastygminy w czasie ciąży. U szczurów i królików nie zaobserwowano wpływu rywastygminy na płodność ani rozwój zarodka i płodu, z wyjątkiem dawek, które były toksyczne dla matek. W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży.

Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

U zwierząt rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo czy rywastygmina przenika do mleka kobiet karmiących piersią, w związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią.

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Choroba Alzheimera może powodować stopniowe osłabienie zdolności kierowania pojazdami lub zaburzać zdolność obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność, głównie w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. W konsekwencji rywastygmina ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn. W związku z tym, zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych u pacjentów z otępieniem, leczonych rywastygminą, powinien rutynowo oceniać lekarz prowadzący.

4.8 Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), szczególnie w okresie ustalania dawki. W badaniach klinicznych kobiety były bardziej wrażliwe od mężczyzn na wystąpienie jako działań niepożądanych zaburzeń żołądka i jelit oraz zmniejszenia masy ciała.

Działania niepożądane w Tabeli 1 oraz Tabeli 2 są wymienione zgodnie z klasyfikacją częstości oraz układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości są opisane stosując następującą klasyfikację: bardzo często >1/10, często >1/100 do <1/10, niezbyt często >1/1 000 do <1/100, rzadko >1/10 000 do <1/1 000, bardzo rzadko <1/10 000, nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Następujące działania niepożądane, wymienione poniżej w Tabeli 1, obserwowano u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego leczonych produktem leczniczym Loristiven.

Tabela 1

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko

Zakażenie dróg moczowych

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często

Jadłowstręt

Częstość nieznana

Odwodnienie

Zaburzenia psychiczne

Często

Pobudzenie

Często

Splątanie

Często

Lęk

Niezbyt często

Bezsenność

Niezbyt często

Depresja

Bardzo rzadko

Omamy

Częstość nieznana

Agresja, niepokój

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Zawroty głowy

Często

Bóle głowy

Często

Senność

Często

Drżenie

Niezbyt często

Omdlenie

Rzadko

Drgawki

Bardzo rzadko

Objawy pozapiramidowe (w tym pogorszenie stanu u

pacjentów z chorobą Parkinsona)

Zaburzenia serca

Rzadko

Dławica piersiowa

Bardzo rzadko

Zaburzenia rytmu serca (np. bradykardia, blok

przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków,

tachykardia)

Częstość nieznana

Zespół chorego węzła zatokowego

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko

Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nudności

Wymioty

Biegunka

Bóle brzucha i dyspepsja Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Krwawienie z przewodu pokarmowego Zapalenie trzustki

Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.4).

Niezbyt często Częstość nieznana

Podwyższone wartości wyników badań czynności wątroby Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

Rzadko

Częstość nieznana

Nadmierna potliwość

Wysypka

Świąd

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

podania

Często

Często

Niezbyt często

Uczucie zmęczenia, astenia Złe samopoczucie Upadek

Badania diagnostyczne Często

Zmniejszenie masy ciała

W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane odnotowane w czasie badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, leczonych rywastygminą w postaci kapsułek.

Tabela 2

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często

Często

Zmniejszone łaknienie Odwodnienie

Zaburzenia psychiczne

Często

Często

Często

Często

Często

Częstość nieznana

Bezsenność

Lęk

Niepokój

Omamy wzrokowe

Depresja

Agresja

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Często

Często

Często

Często

Często

Często

Często

Często

Niezbyt często

Drżenie Zawroty głowy Senność Ból głowy

Nasilenie choroby Parkinsona Spowolnienie ruchowe Dyskineza Hipokinezja

Sztywność typu „koła zębatego” Dystonia

Zaburzenia naczyniowe Często

Niezbyt często

Nadciśnienie

Niedociśnienie

Zaburzenia serca Często

Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

Bradykardia

Migotanie przedsionków Blok przedsionkowo-komorowy Zespół chorego węzła zatokowego

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Bardzo często

Często

Często

Często

Nudności

Wymioty

Biegunka

Ból brzucha i niestrawność Nadmierne wydzielanie śliny

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Częstość nieznana

Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często

Nadmierna potliwość

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

podania

Bardzo często

Często

Często

Często

Upadek

Uczucie zmęczenia i astenia Zaburzenia chodu Chód parkinsonowski

Tabela 3 zawiera odsetek i liczbę pacjentów uczestniczących w 24-tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym z zastosowaniem rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, u których wystąpiły wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, mogące oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona.

Tabela 3

Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, które mogą oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona

Loristiven

n (%)

Placebo

n (%)

Wszyscy badani pacjenci

362

179

Wszyscy pacjenci ze zdarzeniami niepożądanymi

(100)

(100)

Drżenie

37 (10,2)

7 (3,9)

Upadek

21 (5,8)

11 (6,1)

Choroba Parkinsona (nasilenie)

12 (3,3)

2 (1,1)

Nadmierne wydzielanie śliny

5 (1,4)

0

Dyskineza

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonizm

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokineza

1 (0,3)

0

Zaburzenia ruchu

1 (0,3)

0

Spowolnienie ruchowe

9 (2,5)

3 (1,7)

Dystonia

3 (0,8)

1 (0,6)

Zaburzenia chodu

5 (1,4)

0

Sztywność mięśni

1 (0,3)

0

Zaburzenia równowagi

3 (0,8)

2 (1,1)

Sztywność mięśniowo-kostna

3 (0,8)

0

Stężenie mięśni

1 (0,3)

0

Zaburzenia motoryczne

1 (0,3)

0

4.9 Przedawkowanie

Objawy

W większości przypadków nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem produktu leczniczego i prawie wszyscy pacjenci kontynuowali leczenie rywastygminą. Objawami przedawkowania były: nudności, wymioty i biegunka, nadciśnienie tętnicze lub omamy. Ze względu na znane działanie wagotoniczne inhibitorów acetylocholinoesterazy na akcję serca, mogą również wystąpić: bradykardia i (lub) omdlenia. W jednym przypadku produkt leczniczy przyjęto w dawce 46 mg; po zastosowaniu leczenia zachowawczego objawy przedawkowania ustąpiły w ciągu 24 godzin.

Leczenie

Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu wynoszący około 1 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania przerwę w przyjmowaniu rywastygminy trwającą 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych. W razie innych działań niepożądanych, należy zastosować leczenie objawowe, jeśli jest taka potrzeba.

Po ciężkim przedawkowaniu można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.


5.1    Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor cholinoesterazy, kod ATC: N06D A03.

Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne, przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona. Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodych mężczyzn produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg, powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie stosowano większych dawek).

Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą, było podobne do hamowania aktywności AChE.

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne specyficzne kryteria, za pomocą których oceniano wyniki w regularnych odstępach czasu w trakcie 6-miesięcznego leczenia. Do narzędzi oceny należały: skala ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, ocena zdolności poznawczych), skala CIBIC-Plus (Clinician Interview Based Impression of Change-Plus, ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza uwzględniająca udział opiekuna) oraz skala PDS (Progressive Deterioration Scale, dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w czynnościach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami, itp.).

U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination) mieścił się w przedziale 10-24.

Wyniki pacjentów odpowiadających na leczenie, zebrane w dwóch (z trzech) wieloośrodkowych, 26-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego przedstawiono poniżej w Tabeli 4. Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta, zdefiniowano a prori jako: poprawę stanu klinicznego o przynajmniej 4 punkty wg skali ADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę przynajmniej o 10% stanu klinicznego w skali PDS.

Dodatkowo, w tej samej tabeli zamieszczono dane dotyczące retrospektywnie zdefiniowanej reakcji na leczenie W przypadku wtórnej definicji reakcji na leczenie wymagana była poprawa stanu klinicznego o 4 punkty lub większa w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia stanu klinicznego w skali CIBIC-Plus i brak pogorszenia stanu klinicznego w skali PDS. Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej wg tej definicji dla pacjentów otrzymujących dawkę 6-12 mg wynosiła 9,3 mg. Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych.

Tabela 4

Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę (%)

Pacjenci, którzy zostali włączeni do badania

Pacjenci poddani ostatniej obserwacji

Kryterium oceny odpowiedzi

Rywastygmina 6-12 mg N=473

Placebo

N=472

Rywastygmina 6-12 mg N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog: poprawa stanu klinicznego o co najmniej 4 punkty

21***

12

25***

12

CIBIC-Plus: poprawa stanu klinicznego

29***

18

32***

19

PDS: poprawa stanu klinicznego o co najmniej 10%

26***

17

30***

18

Poprawa stanu klinicznego o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, bez pogorszenia w skali CIBIC-Plus i PDS

10*

6

12**

6

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z choroba Parkinsona

W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniu głównym, kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie wykazano skuteczność rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10-24. Skuteczność rywastygminy oceniano za pomocą dwóch niezależnych skal, a oceny dokonywano w regularnych odstępach w 6-miesięcznym okresie leczenia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 5 poniżej: skala ADAS-Cog, służąca do oceny zdolności poznawczych oraz skala oceny globalnej ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabela 5

Otępienie związane z chorobą Parkinsona

ADAS-Cog

Rywastygmina

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rywastygmina

ADCS-CGIC

Placebo

Populacja ITT + RDO

(n=329)

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Średnie wartości wyjściowe ± SD

23,8 ± 10,2

24,3 ± 10,5

nd

nd

Średnia zmiana po 24 tygodniach ± SD

2,1 ± 8,2

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Skorygowana różnica między grupami

2,881

nd

Wartość p w porównaniu z placebo

<0,001

00072

Populacja ITT - LOCF

(n=287)

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Średnie wartości wyjściowe ± SD

24,0 ± 10,3

24,5 ± 10,6

nd

nd

Średnia zmiana po 24 tygodniach ± SD

2,5 ± 8,4

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Skorygowana różnica między grupami

3,541

nd

Wartość p w porównaniu z placebo

<0,001

0,001

ŁNa podstawie ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.

2Dane średnie przedstawiono dla przejrzystości tekstu, analizę kategorialną przeprowadzono za pomocą testu van Elterena.

ITT (ang. Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RDO (ang. Retrieved Drop Outs): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane; LOCF (ang. Last Observation Carried Forward): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej.

Mimo iż skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, dane sugerują, że lepsze działanie w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Podobnie, lepszy wynik leczenia obserwowano u pacjentów z omamami wzrokowymi (patrz Tabela 6).

Tabela 6

Otępienie związane z chorobą Parkinsona

ADAS-Cog

Rywastygmina

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rywastygmina

ADAS-Cog

Placebo

Pacjenci z omamami wzrokowymi

Pacjenci bez omamów wzrokowych

Populacja ITT + RDO

(n=107)

(n=60)

(n=220)

(n=101)

Średnie wartości wyjściowe ± SD

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

Średnia zmiana po 24 tygodniach ± SD

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

Skorygowana różnica między grupami

4,271

2,091

Wartość p w porównaniu z placebo

0,0021

0,0151

Pacjenci z umiarkowanym otępieniem (MMSE 10-17)

Pacjenci z łagodnym otępieniem (MMSE 18-24)

Populacja ITT + RDO

(n=87)

(n=44)

(n=237)

(n=115)

Średnie wartości wyjściowe ± SD

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

Średnia zmiana po 24 tygodniach ± SD

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

Skorygowana różnica między grupami

4,731

2,141

Wartość p w porównaniu z placebo

0002

0,010'

ŁNa podstawie ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.

ITT: Intent-To-Treat (wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia); RDO: Retrieved Drop Outs (pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Loristiven we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego oraz w leczeniu otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona (Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2    Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie. Na skutek oddziaływania rywastygminy na jej enzym docelowy, zwiększenie biodostępności jest około 1,5 raza większe, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępność po dawce 3 mg wynosi około 36% ± 13%. Podanie rywastygminy z pokarmem opóźnia

wchłanianie leku (tmax) o 90 min, zmniejsza wartość Cmax i zwiększa wartość AUC o około 30%.

Dystrybucja

Rywastygmina wiąże się z białkami w około 40%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizm

Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu. Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%). Badania in vitro oraz badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w procesie metabolizmu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/godz. po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/godz. po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg.

Wydalanie

W moczu nie stwierdzono niezmienionej rywastygminy. Wydalanie metabolitów z moczem jest główną drogą eliminacji. Po podaniu rywastygminy znakowanej izotopem 14C, wydalanie z moczem jest szybkie i prawie całkowite (>90%), w ciągu 24 godzin. Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki. Nie stwierdzono, aby u pacjentów z chorobą Alzheimera dochodziło do kumulacji rywastygminy lub jej głównego metabolitu.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

W badaniach u zdrowych ochotników, biodostępność rywastygminy była większa u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych. Badania wykonane u pacjentów z chorobą Alzheimera, będących w wieku od 50 do 92 lat, nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności.

Stosowanie u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby

U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe, a wartość AUC rywastygminy była ponad dwukrotnie większa.

Stosowanie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek

U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych, wartości Cmax i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe; wartości Cmax i AUC nie zmieniały się jednak u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, wykonane na szczurach, myszach i psach wykazały tylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności dotyczącej konkretnego narządu. W badaniach na zwierzętach, ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu, nie uzyskano żadnego marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby odnieść do człowieka.

Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano 104 razy większe narażenie na produkt leczniczy niż maksymalne, obserwowane klinicznie.

Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były negatywne.

W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach z zastosowaniem maksymalnych dawek tolerowanych, nie wykazano działania rakotwórczego, chociaż ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych zwierząt i człowieka, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe temu, jakie występuje po zalecanej u ludzi dawce 12 mg na dobę (w mg/m2 p.c.). U zwierząt uzyskano jednak dawki ok. 6-krotnie większe niż maksymalne dawki u ludzi 12 mg/kg.

U zwierząt, rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego rywastygminy.

6.    DANE FARMACEUTYCZNE

6.1    Wykaz substancji pomocniczych

Granulki:

Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza

Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Kapsułka:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2    Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3    Okres ważności

3 lata

6.4    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z przezroczystego PVC/PE/PVDC/Aluminium. Każde pudełko zawiera 28 lub 56 kapsułek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

BLAU FARMA Group

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością -

Spółka komandytowo-akcyjna

ul. Jutrzenki 94

02-230 Warszawa

Polska

8.    NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 18111

9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

18.04.2011

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

06.03.2013

14