Imeds.pl

Midanium 5 Mg/Ml

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

MIDANIUM, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań MIDANIUM, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera odpowiednio 1 mg lub 5 mg midazolamu (Midazolamum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml produkt leczniczego zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, tj. lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań

Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Bezbarwny, przezroczysty płyn

Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Bezbarwny lub jasnożółty, przezroczysty płyn

4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania

Midazolam jest lekiem krótko działającym, podawanym w celu spowodowania senności, stosowanym we wskazaniach wymienionych poniżej.

Dorośli

Sedacja z zachowaniem świadomości przed i podczas zabiegów diagnostycznych i drobnych chirurgicznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym (lub bez)

Znieczulenie

-    premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego

-    wprowadzenie do znieczulenia ogólnego

-    jako środek do wprowadzenia lub składnik uspokajający w znieczuleniu złożonym Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej

Dzieci

Sedacja z zachowaniem świadomości przed i podczas zabiegów diagnostycznych i drobnych chirurgicznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym (lub bez)

Znieczulenie

-    premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Standardowe dawkowanie

Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który należy podawać powoli, stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia i wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku 60 lat i powyżej, osłabionych lub przewlekle chorych oraz dzieci, należy wziąć pod uwagę czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowanie znajduje się w tabeli. Szczegółowe dane zamieszczono poniżej tabeli.

Wskazanie

Dorośli poniżej 60 lat

Dorośli 60 lat i powyżej, osłabieni lub przewlekle chorzy

Dzieci

Sedacja z

zachowaniem

świadomości

Dożylnie:

Dawka początkowa: 2 - 2,5 mg

Dawki dodatkowe:

1 mg

Dożylnie:

Dawka początkowa: 0,5 - 1 mg

Dawki dodatkowe: 0,5 - 1 mg

Dożylnie, od 6 miesięcy do 5 lat:

Dawka początkowa:

0,05 - 0,1 mg/kg mc. Dawka całkowita:

< 6 mg

Dawka całkowita: 3,5 - 7,5 mg

Dawka całkowita: < 3,5 mg

Dożylnie,

6 lat - 12 lat:

Dawka początkowa: 0,025 - 0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita:

< 10 mg

Doodbytniczo, powyżej 6 miesięcy:

0,3 - 0,5 mg/kg mc.

Domięśniowo, 1 - 15 lat:

0,05 - 0,15 mg/kg mc.

Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego

Domięśniowo:

0,07 - 0,1 mg/kg mc.

Dożylnie:

1-2 mg; dawkę można powtórzyć

Domięśniowo:

0,025 - 0,05 mg/kg mc.

Dożylnie:

Dawka początkowa:

0,5 mg; jeżeli zachodzi konieczność, dawkę można powoli zwiększać.

Doodbytniczo, powyżej 6 miesięcy:

0,3 - 0,5 mg/kg mc.

Domięśniowo, 1 - 15 lat:

0,08 - 0,2 mg/kg mc.

Wprowadzenie do

znieczulenia

ogólnego

Dożylnie:

0,15 - 0,2 mg/kg mc. (0,3 - 0,35 bez premedykacji)

Dożylnie:

0, 05 - 0,15 mg/kg mc. (0,15 - 0,3 bez premedykacji)

Jako składnik uspokajający w znieczuleniu złożonym

Dożylnie:

Dawki powtarzane: 0,03 - 0,1 mg/kg mc. lub wlew ciągły 0,03 - 0,1 mg/kg mc./godz.

Dożylnie:

Dawki mniejsze niż zalecane dorosłym poniżej 60 lat

Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej

Dożylnie:

Dawka nasycająca:

0,03 - 0,3 mg/kg mc. podawana po 1-2,5 mg. Dawka podtrzymująca: 0,03 - 0,2 mg/kg mc./godz.

Dożylnie:

Dawka nasycająca:

0,03 - 0,3 mg/kg mc. podawana po 1-2,5 mg. Dawka podtrzymująca: 0,03 - 0,2 mg/kg mc./godz.

Dożylnie, noworodki poniżej 32 tygodnia wieku płodowego:

0,03 mg/kg mc./godz.

Dożylnie, noworodki powyżej 32 tygodnia wieku płodowego i dzieci do 6 miesięcy: 0,06 mg/kg mc./godz.

Dożylnie, powyżej 6 miesięcy:

Dawka nasycająca: 0,05 - 0,2 mg/kg mc. Dawka podtrzymująca: 0,06 - 0,12 mg/kg mc./godz.

SEDACJA Z ZACHOWANIEM ŚWIADOMOŚCI

Przed zabiegami diagnostycznymi lub drobnymi chirurgicznymi, midazolam należy podawać dożylnie. Dawkę należy dostosować do indywidualnego stanu pacjenta i podawać stopniowo. Nie należy wstrzykiwać szybko lub podawać w pojedynczym wstrzyknięciu (bolusie). Początek działania uspokajającego zależy od stanu pacjenta i sposobu podawania leku (np. szybkości podawania, wielkości dawki). W razie konieczności, jeśli wymaga tego stan pacjenta, można podać kolejne dawki. Działanie leku rozpoczyna się po około 2 minutach po podaniu. Najsilniejszy efekt obserwuje się po 5-10 minutach.

Dorośli

Midazolam należy podawać powoli dożylnie, z szybkością około 1 mg na 30 sekund. U osób poniżej 60 lat dawka początkowa to 2 mg do 2,5 mg podana od 5 do 10 minut przed rozpoczęciem zabiegu.

W razie konieczności można podać dodatkowe dawki po 1 mg. Dawka całkowita powinna mieścić się w przedziale od 3,5 mg do 7,5 mg. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki większej niż 5 mg.

U osób powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych, dawkę początkową podaną od 5 do 10 minut przed rozpoczęciem zabiegu, należy zmniejszyć do 0,5-1 mg. W razie potrzeby można podać dodatkowe dawki po 0,5 mg do 1 mg, ponieważ u tych pacjentów efekt maksymalny osiągany jest wolniej, dodatkowe dawki midazolamu powinny być podawane bardzo powoli i z zachowaniem ostrożności. Zazwyczaj nie jest konieczne podawanie dawki całkowitej większej niż 3,5 mg.

Dzieci

Dożylnie: midazolam należy podawać powoli, w małych dawkach do osiągnięcia pożądanego klinicznego efektu. Dawka początkowa midazolamu powinna być podana w ciągu 2 do 3 minut. Przed powtórzeniem dawki należy odczekać 2 do 5 minut, aby ocenić działanie uspokajające. Jeśli wymagane jest podtrzymanie uspokojenia, należy kontynuować podawanie małych dawek, do osiągnięcia właściwego poziomu uspokojenia.

Niemowlęta i małe dzieci poniżej 5 lat mogą wymagać znacznie większych dawek (w mg/kg mc.) niż starsze dzieci i młodzież.

Dzieci poniżej 6 miesięcy - są szczególnie narażone na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację. Dlatego nie zaleca się podawania midazolamu w celu osiągnięcia sedacji u dzieci poniżej 6 miesięcy.

Dzieci od 6 miesięcy do 5 lat: dawka początkowa 0,05 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc. Dla uzyskania zamierzonego efektu może być konieczne podanie do 0,6 mg/kg mc., jednak nie należy przekraczać dawki całkowitej 6 mg. Po podaniu dużych dawek midazolamu wzrasta ryzyko hipowentylacji i przedłużenia się sedacji.

Dzieci od 6 do 12 lat: dawka początkowa 0,025 mg/kg mc. do 0,05 mg/kg mc. Można podać do 0,4 mg/kg mc. Dawka maksymalna 10 mg. Po podaniu dużych dawek midazolamu wzrasta ryzyko hipowentylacji i przedłużenia się sedacji.

Dzieci od 12 do 16 lat: dawkowanie jak u dorosłych.

Doodbytniczo: całkowita dawka midazolamu wynosi zwykle od 0,3 mg/kg mc. do 0,5 mg/kg mc., podana jednorazowo. Podanie doodbytnicze powinno być wykonane z użyciem strzykawki z założonym plastikowym aplikatorem. Jeśli objętość roztworu przeznaczona do podania jest zbyt mała, należy dodać wody do maksymalnej objętości 10 ml. Nie należy powtarzać podawania dawki doodbytniczo.

Nie zaleca się podawania midazolamu tą drogą dzieciom poniżej 6 miesięcy.

Domięśniowo: dawki mieszczą się w zakresie od 0,05 mg/kg mc. do 0,15 mg/kg mc. Całkowita dawka większa niż 10 mg zwykle nie jest konieczna. Domięśniowe podawanie leku powinno być ograniczone do sytuacji wyjątkowych, ponieważ jest bolesne.

Dzieciom o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się podawania roztworu midazolamu w stężeniu wyższym niż 1 mg/ml. Większe stężenia leku należy rozcieńczać do 1 mg/ml.

ZNIECZULENIE

-    Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego

Premedykacja z użyciem midazolamu podanego na krótko przed zabiegiem wywołuje sedację (powoduje senność lub wywołuje sen lub jego podtrzymanie) i niepamięć dotyczącą okresu okołooperacyjnego. Midazolam może być również podawany z lekami antycholinergicznymi.

W takim przypadku midazolam powinien być podawany głęboko domięśniowo w duże grupy mięśni od 20 do 60 minut przed wprowadzeniem do znieczulenia.

U dzieci metodą z wyboru jest podanie doodbytnicze (patrz poniżej). Po podaniu leku, należy pacjenta obserwować, czy nie wystąpią objawy nadwrażliwości lub przedawkowania.

Dorośli

W celu osiągnięcia sedacji przedoperacyjnej i niepamięci dotyczącej okresu okołooperacyjnego, osobom zaliczonym do I i II grupy według klasyfikacji ASA oraz pacjentom poniżej 60 lat zaleca się podanie dożylne dawki 1-2 mg, którą można powtórzyć lub domięśniowe 0,07 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc. midazolamu. U osób powyżej 60 lat, osłabionych, przewlekle chorych dawkę należy zmniejszyć i dostosować do indywidualnego stanu pacjenta.

-    Wstrzyknięcie dożylne: dawka początkowa 0,5 mg; jeżeli zachodzi konieczność, dawkę można powoli zwiększać.

-    Wstrzyknięcie domięśniowe od 0,025 mg/kg mc. do 0,05 mg/kg mc. Zwykle stosowana dawka to 2 do 3 mg.

W przypadku jednoczesnego podawania leków narkotycznych dawkę midazolamu należy zmniejszyć. Dzieci

Noworodki i dzieci poniżej 6 miesięcy

Nie zaleca się stosowania produktu u dzieci poniżej 6 miesięcy, ponieważ dane dotyczące stosowania są ograniczone.

Dzieci powyżej 6 miesięcy

Doodbytniczo: całkowita dawka midazolamu, zwykle mieszcząca się w zakresie od 0,3 mg/kg mc. do 0,5 mg/kg mc. powinna być podana od 15 do 30 minut przed wprowadzeniem do znieczulenia.

Podanie doodbytnicze powinno być wykonane z użyciem strzykawki z założonym plastikowym aplikatorem. Jeśli objętość przeznaczona do podania jest mała, można dodać wody do całkowitej objętości 10 ml.

Domięśniowo: ponieważ podanie tą drogą jest bolesne, należy je ograniczyć tylko do sytuacji wyjątkowych. Zaleca się podawanie doodbytnicze. Dawki podawane domięśniowo, skuteczne

1    bezpieczne mieszczą się w zakresie od 0,08 mg/kg mc. do 0,2 mg/kg mc.

Dzieci od 1 roku życia do 15 lat wymagają stosunkowo dużych dawek w porównaniu z dorosłymi, w przeliczeniu na masę ciała.

Dzieciom o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się podawania roztworu midazolamu w stężeniu wyższym niż 1 mg/ml. Większe stężenia należy rozcieńczać do 1 mg/ml.

-    Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego Dorośli

Jeśli midazolam jest stosowany w celu wprowadzenia do znieczulenia, przed podaniem innych środków znieczulających, indywidualne reakcje pacjentów na lek mogą być różne. Dawkę należy podawać stopniowo do osiągnięcia zamierzonego efektu, biorąc pod uwagę wiek i stan pacjenta. Jeśli midazolam jest podawany przed innymi lekami dożylnymi lub środkami do inhalacji stosowanymi do wprowadzenia do znieczulenia lub jednocześnie z tymi lekami, zazwyczaj stosowaną dawkę początkową każdego ze środków należy znacząco zmniejszyć, niekiedy aż do 25% dawki wstępnej. Pożądany efekt znieczulenia osiąga się podając lek stopniowo. Dawkę midazolamu podawaną dożylnie wprowadzającą do znieczulenia ogólnego należy wstrzykiwać powoli, w sposób frakcjonowany.

Każdą dawkę - nie większą niż 5 mg należy wstrzykiwać w ciągu 20-30 sekund, zachowując 2- minutową przerwę pomiędzy kolejnymi dawkami.

Pacjenci poniżej 60 lat poddani premedykacji: zazwyczaj stosowana dawka dożylna to 0,15 mg/kg mc. do 0,2 mg/kg mc.

Pacjenci w wieku poniżej 60 lat bez premedykacji - dawka powinna być wyższa (dożylnie 0,3 mg/kg mc. do 0,35 mg/kg mc.). Jeśli to konieczne do pełnej indukcji, można podawać dodatkowe wstrzyknięcia po ok. 25% dawki wstępnej. Można również dokończyć wprowadzenie do znieczulenia ogólnego za pomocą anestetyków wziewnych. W przypadku dużej tolerancji, można podać w celu osiągnięcia indukcji do 0,6 mg/kg mc. midazolamu, ale po takich dużych dawkach wybudzanie może być przedłużone.

Pacjenci powyżej 60 lat poddani premedykacji, osłabieni lub przewlekle chorzy: dawkę należy znacząco zmniejszyć, tj. do 0,05 - 0,15 mg/kg mc. podawać dożylnie przez 20-30 sekund i poczekać

2    minuty na efekt.

Pacjenci bez premedykacji w wieku powyżej 60 lat: wymagają zazwyczaj zastosowania większej dawki midazolamu do wprowadzenia do znieczulenia - zaleca się dawkę początkową 0,15 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. Pacjenci z ciężkimi chorobami układowymi lub osłabieni, u których nie stosowano premedykacji, wymagają zazwyczaj zastosowania mniejszej dawki midazolamu - zwykle wystarcza dawka 0,15 mg/kg mc. do 0,25 mg/kg mc.

-    Jako składnik uspokajający w znieczuleniu złożonym

Dorośli

Midazolam można podawać jako składnik uspokajający w złożonym znieczuleniu w postaci powtarzanych małych dawek podawanych dożylnie (0,03 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc.) lub wlewu dożylnego (0,03 mg/kg mc./godz. do 0,1 mg/kg mc./godz.) zazwyczaj w skojarzeniu z lekami przeciwbólowymi. Dawki i przerwy pomiędzy podaniem kolejnych dawek zależą od indywidualnej reakcji pacjenta.

U pacjentów powyżej 60 lat, osłabionych i przewlekle chorych należy stosować mniejsze dawki podtrzymujące.

SEDACJA W ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ

Pożądany stopień sedacji jest osiągany poprzez stopniowe podawanie midazolamu, a następnie ciągły wlew dożylny lub powtarzane wstrzyknięcia w zależności od potrzeb klinicznych, stanu i wieku pacjenta oraz ewentualnie innych stosowanych leków (patrz pkt 4.5).

Dorośli

Dożylna dawka nasycająca: 0,03 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. midazolamu podawana powoli, w kolejnych wstrzyknięciach. Każde pojedyncze wstrzyknięcie w ilości 1 mg do 2,5 mg powinno zostać wykonane w ciągu 20 do 30 sekund, z zachowaniem 2 - minutowej przerwy między kolejnymi wstrzyknięciami.

W przypadku pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć.

Jeśli midazolam jest podawany z silnie działającymi lekami przeciwbólowymi, leki te powinny być podane w pierwszej kolejności, aby bezpiecznie dostosować uspokajające działanie midazolamu w zależności od nasilenia sedacji spowodowanej lekiem przeciwbólowym.

Dożylna dawka podtrzymująca: 0,03 mg/kg mc./godz. do 0,2 mg/kg mc./godz.

W przypadku pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji powinien być regularnie oceniany. Podczas długotrwałej sedacji, może rozwinąć się tolerancja - w takim przypadku zachodzi potrzeba zwiększenia dawki.

Dzieci

Dzieci powyżej 6 miesięcy

U dzieci powyżej 6 miesięcy, zaintubowanych i sztucznie wentylowanych, dawkę nasycającą:

0,05 mg/kg mc. do 0,2 mg/kg mc. należy podawać dożylnie, powoli przez 2 do 3 minut do osiągnięcia pożądanego klinicznego efektu.

Midazolamu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym. Po dawce nasycającej, podaje się ciągły wlew dożylny od 0,06 mg/kg mc./godz. do 0,12 mg/kg mc./godz. (1 do 2 pg/kg mc./min.). Szybkość wlewu można zwiększać lub zmniejszać w zależności od potrzeby (zazwyczaj o 25% początkowej lub późniejszej szybkości) lub podawać dożylnie dawki dodatkowe midazolamu, aby zwiększyć lub podtrzymać działanie leku na pożądanym poziomie.

Zaleca się obserwację czynności oddechowej i wysycenia krwi tlenem.

Noworodki i niemowlęta do 6 miesięcy

Midazolam należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym, rozpoczynając od 0,03 mg/kg mc./godz.

(0,5 pg/kg mc./min.) u noworodków w wieku płodowym poniżej 32 tygodnia lub 0,06 mg/kg mc./godz. (1 pg/kg mc./min.) u noworodków w wieku płodowym powyżej 32 tygodnia i niemowląt do 6 miesięcy.

Nie zaleca się stosowania dawek nasycających u wcześniaków, noworodków i niemowląt do 6 miesiąca życia. Lek należy podawać we wlewie, przez pierwsze kilka godzin szybszym, w celu osiągnięcia stężenia terapeutycznego w osoczu. Należy dokładnie i często kontrolować szybkość wlewu, szczególnie po pierwszej dobie, aby podać możliwie najmniejsze skuteczne dawki i zapobiec ewentualnej kumulacji leku.

Rozpoczynając podawanie midazolamu pacjentom z upośledzoną czynnością układu krążenia należy podawać dawkę leku w niewielkich kolejnych wstrzyknięciach i obserwować te osoby pod kątem wystąpienia objawów niestabilności hemodynamicznej, np. niedociśnienia.

Pacjenci ci są również wrażliwi na działanie midazolamu powodujące wystąpienie depresji oddechowej i wymagają szczególnej obserwacji czynności oddechowej i wysycenia krwi tlenem.

Nie zaleca się stosowania roztworu midazolamu w stężeniu większym niż 1 mg/ml u wcześniaków, noworodków i dzieci o masie ciała poniżej 15 kg. Większe stężenia należy rozcieńczyć do 1 mg/ml.

Stosowanie w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia, czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min.) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po podaniu dożylnym jest podobna do odnotowywanej u zdrowych ochotników. Jednak po zastosowaniu długotrwałego wlewu w oddziałach intensywnej opieki medycznej działanie sedatywne w przypadku populacji pacjentów z niewydolnością nerek było bardziej nasilone ze względu na kumulację glukuronidu a-hydroksymidazolamu.

Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) otrzymujących midazolam w celu wprowadzenia do znieczulenia ogólnego.

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu podanego dożylnie ze zwiększeniem okresu półtrwania. Dlatego działanie kliniczne może być silniejsze i wydłużone. W takim przypadku dawkę midazolamu należy zmniejszyć oraz monitorować stan pacjenta (patrz pkt 4.4).

Dzieci

Patrz poniżej - pkt 4.4

4.3    Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

Stosowanie leku w sedacji z zachowaniem świadomości u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ciężką depresją oddechową

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Midazolam może być podawany tylko przez specjalistów w zakresie anestezjologii lub lekarzy wyspecjalizowanych w intensywnej opiece medycznej oraz przygotowanych do postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, w tym prowadzenia resuscytacji krążeniowo-oddechowej .

Odnotowano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego. Obejmują one: depresję oddychania, bezdech, zatrzymanie oddychania i (lub) zatrzymanie akcji serca. Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne w przypadku szybkiego wstrzyknięcia lub podania zbyt dużej dawki leku (patrz pkt 4.8).

Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z zaburzeniami oddychania, u których stosuje się produkt w celu wywołania sedacji z zachowaniem świadomości.

Dzieci poniżej 6 miesięcy są szczególnie podatne na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego też zaleca się podawanie leku stopniowo, z małymi przerwami, do osiągnięcia pożądanego efektu oraz obserwację czynności oddechowej i nasycenia tlenem.

W przypadku, gdy stosuje się midazolam w celu uzyskania premedykacji, po podaniu leku zaleca się obserwację pacjenta, ponieważ z powodu zróżnicowanej wrażliwości osobniczej mogą wystąpić objawy przedawkowania.

Szczególną ostrożność należy zachować, gdy podaje się lek pacjentom z grupy wysokiego ryzyka:

-    osobom powyżej 60 lat;

-    przewlekle chorym lub osłabionym np.: z przewlekłą niewydolnością oddechową, z przewlekłą niewydolnością nerek, z zaburzeniami czynności wątroby, zaburzeniami czynności serca;

-    dzieciom, zwłaszcza z niestabilnym układem krążenia.

Pacjentom z grupy wysokiego ryzyka należy podawać mniejsze dawki leku (patrz pkt 4.2) oraz obserwować pod kątem wystąpienia wczesnych objawów zmian czynności życiowych.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych środków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i (lub) zwiotczających mięśnie, należy zachować szczególną ostrożność u osób z miastenią

(myasthenia gravis).

Tolerancja

Zgłaszano zmniejszenie skuteczności midazolamu stosowanego w długotrwałej sedacji w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM).

Uzależnienie

Należy pamiętać, że w przypadkach długotrwałego stosowania midazolamu w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM) może rozwinąć się uzależnienie fizyczne od tego leku. Ryzyko uzależnienia wzrasta ze zwiększaniem dawki i wydłużaniem czasu trwania leczenia; ryzyko to jest także większe u osób z nadużywaniem alkoholu lub uzależnieniem od leków w wywiadzie (patrz pkt 4.8).

Objawy odstawienne

Podczas długotrwałego stosowania midazolamu w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM), może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. W przypadku nagłego zaprzestania stosowania, wzrasta ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych, takich jak: bóle głowy, ból mięśni, lęk, napięcie, niepokój, drażliwość, nawracająca bezsenność, zmiany nastroju, omamy, drgawki. Jeżeli planowane jest odstawienie midazolamu, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki.

Niepamięć

Midazolam powoduje niepamięć następczą, której czas trwania zależy od podanej dawki (często działanie to jest pożądane w takich sytuacjach jak okres przed zabiegiem chirurgicznym, diagnostycznym lub podczas jego trwania). Przedłużająca się niepamięć może być problemem w przypadku pacjentów, którzy są wypisywani ze szpitala po przeprowadzonym zabiegu. Po zastosowaniu midazolamu, pacjent powinien być wypisany ze szpitala lub gabinetu zabiegowego, tylko w towarzystwie opiekuna.

Reakcje paradoksalne

Odnotowano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak pobudzenie, ruchy mimowolne (w tym toniczno-kloniczne, drgawki i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, wrogie nastawienie, furia, agresywność, napady pobudzenia i napaść. Reakcje te mogą wystąpić po zastosowaniu dużych dawek midazolamu lub po szybkim wstrzyknięciu. Najwięcej tego typu reakcji odnotowano wśród dzieci i osób w podeszłym wieku.

Opóźniona eliminacja midazolamu

Eliminacja midazolamu zmienia się u pacjentów otrzymujących środki, które hamują lub indukują CYP 3A4 i może być wymagane odpowiednie dostosowanie dawki midazolamu (patrz pkt 4.5).

Proces eliminacji midazolamu może być opóźniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, niską pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz pkt 5.2).

Wcześniaki i noworodki

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia bezdechu, należy zachować daleko posuniętą ostrożność podczas podawania leku w celu osiągnięcia sedacji u wcześniaków i noworodków.

Należy ściśle monitorować częstość oddychania oraz wysycenie tlenem.

Należy unikać podawania noworodkom midazolamu w szybkim wstrzyknięciu.

Noworodki mają zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynność narządów wewnętrznych i są również podatne na głęboki i (lub) przedłużony wpływ midazolamu na czynność układu oddechowego.

Odnotowano niepożądane zaburzenia hemodynamiki u dzieci z niestabilnością układu sercowo-naczyniowego; należy unikać szybkiego wstrzykiwania dożylnego midazolamu u tych pacjentów.

Dzieci poniżej 6 miesięcy

U tych pacjentów midazolam jest wskazany do stosowania tylko w oddziałach intensywnej opieki medycznej. Pacjenci ci są szczególnie podatni na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego też w celu osiągnięcia właściwego efektu klinicznego zaleca się podawanie produktu w dawkach frakcjonowanych, a ponadto monitorowanie czynności oddechowej i wysycenia krwi tlenem (patrz także podpunkt dotyczący wcześniaków i noworodków).

Jednoczesne picie alkoholu / stosowanie leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy

Należy unikać jednoczesnego picia alkoholu i (lub) stosowania leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, ponieważ może to potencjalnie nasilić działanie midazolamu, w tym wywołać ciężką sedację lub ciężką depresję oddechową.

Uzależnienie od alkoholu lub leków w wywiadzie

Należy unikać stosowania midazolamu, podobnie jak innych benzodiazepin u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie.

Kryteria wypisu

Po otrzymaniu midazolamu, pacjent powinien być wypisany ze szpitala lub gabinetu zabiegowego tylko za zgodą lekarza. Zaleca się, aby pacjentowi po wypisaniu towarzyszył opiekun.

Produkt zawiera 0,137 mmol/ml (3,15 mg/ml) sodu. 1 ml produkt leczniczego zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, tj. lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakokinetyczne

Metabolizm midazolamu zachodzi prawie wyłącznie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (CYP450). Substancje hamujące i pobudzające CYP3A4, ale również inne substancje czynne (patrz poniżej) mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu i w konsekwencji jego działanie - dlatego też wymaga to modyfikacji dawkowania midazolamu. Farmakokinetyczne interakcje z substancjami pobudzającymi lub hamującymi CYP3A4 są bardziej nasilone, jeżeli midazolam jest podawany doustnie w porównaniu do podania dożylnego, przede wszystkim dlatego że CYP3A4 znajduje się również w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens, jak i dostępność, a po podaniu parenteralnym zmienia się tylko klirens. Po dożylnym podaniu jednorazowej dawki midazolamu maksymalne działanie będzie mniejsze wskutek hamowania CYP3A4, natomiast czas działania będzie wydłużony. Jednak po długotrwałym podawaniu dawek midazolamu, zarówno nasilenie, jak i czas działania zwiększy się, jeżeli będzie inhibicja CYP3A4.

Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu domięśniowym i doodbytniczym, jednak należy się spodziewać, że interakcje będą mniej nasilone po podaniu doodbytniczym w porównaniu z doustną drogą podania, ponieważ w przypadku podania doodbytniczego omijany jest przewód pokarmowy.

Wykazano natomiast, że modulacja CYP3A4 nie daje szczególnych różnic po podaniu domięśniowym w porównaniu z podaniem dożylnym midazolamu.

Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i monitorowanie efektu klinicznego oraz czynności życiowych podczas stosowania midazolamu, mając na uwadze, że po jednoczesnym podaniu inhibitorów CYP3A4 i midazolamu działanie może być silniejsze i przedłużone. Ponadto podawanie dużych dawek midazolamu lub długotrwałe podawanie midazolamu we wlewie pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np. podczas przebywania w oddziałach intensywnej opieki medycznej, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, opóźnione wybudzanie, depresję oddechową i dlatego wymaga korekty dawkowania.

W odniesieniu do procesu indukcji (pobudzania), należy wziąć pod uwagę, że proces ten trwa kilka dni, aby wystąpiło maksymalne działanie i ciągu kilku dni, aby uległo rozproszeniu. Odwrotnie jest w przypadku kilkudniowego leczenia substancją działającą pobudzająco - zastosowanie przez krótki okres daje mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji lek-lek.

Jednak po krótkotrwałym zastosowaniu substancji o silnym działaniu pobudzającym, nawet krótkim, nie można wykluczyć wystąpienia istotnego pobudzenia.

Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych leków.

Leki, które hamują CYP3A4

Leki przeciwgrzybicze (azole)

Ketokonazol zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie 5-krotnie, podczas gdy okres półtrwania zwiększa się około 3-krotnie.

Jeżeli jednocześnie podaje się parenteralnie midazolam i ketokonazol, który jest silną substancją hamującą CYP3A4, należy podawać te leki w oddziałach intensywnej opieki medycznej lub podobnych oddziałach, w których możliwe jest monitorowanie pacjenta i podjęcie właściwych działań w przypadku wystąpienia depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się, nadmiernej sedacji. Należy rozważyć zastosowanie nierównomiernego dawkowania oraz korektę dawkowania, szczególnie jeżeli podaje się dożylnie więcej niż jednorazową dawkę midazolamu. Te same zalecenia mogą mieć zastosowanie w przypadku podawania dożylnego midazolamu z innymi lekami przeciwgrzybiczymi, mimo że w przypadku innych leków odnotowywano mniejsze działanie sedatywne.

Worykonazol zwiększa 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, natomiast jego okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększa się prawie 3-krotnie.

Flukonazol i itrakonazol zwiększają stężenie midazolamu podanego dożylnie 2-3-krotnie, co wiąże się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu.

Pozokonazol zwiększa około 2-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie.

Należy pamiętać, że po podaniu doustnym midazolamu i ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, ekspozycja na midazolam zwiększa się znacząco w porównaniu do powyżej podanych.

Midazolam w postaci roztworu do wstrzykiwań nie jest wskazany do stosowania doustnego.

Antybiotyki makrolidowe

Erytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie około 1,6-2 krotnie, co jest związane z ze zwiększeniem 1,5-1,8-krotnym okresu półtrwania midazolamu.

Klarytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu ponad 2,5-krotnie, co jest związane z 1,5-2 krotnym zwiększeniem okresu półtrwania midazolamu.

Dodatkowe informacje dotyczące podawania doustnego midazolamu

Roksytromycyna: nie ma danych dotyczących podawania roksytromycyny i dożylnego stosowania midazolamu, aczkolwiek odnotowano niewielki wpływ na końcowy okres półtrwania (zwiększenie

0    30%) po podaniu midazolamu w tabletkach, co wskazuje, że wpływ roksytromycyny na midazolam podany dożylnie może być nieznaczny.

Inhibitory proteazy HIV

Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: jednoczesne podawanie z inhibitorami proteazy może spowodować duże zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem połączonym z lopinawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie zwiększa się 5,4-krotnie, co wiąże się z podobnym zwiększeniem okresu półtrwania. W przypadku podania parenteralnego midazolamu

1    inhibitorów proteazy HIV postępowanie powinno być takie jak opisane powyżej dla leków przeciwgrzybiczych, ketokonazolu.

Dodatkowe informacje dotyczące podawania doustnego midazolamu

Opierając się na danych dla innych substancji hamujących CYP3A4, spodziewane stężenie w osoczu midazolamu może być znacząco większe, gdy midazolam jest podawany doustnie. Dlatego nie należy podawać jednocześnie inhibitorów proteazy HIV i przyjmować midazolamu doustnie.

Leki blokujące kanał wapniowy

Diltiazem: jednorazowa dawka diltiazemu zwiększa stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu o około 25% i przedłuża okres półtrwania o 43%.

Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie

Werapamil / diltiazem zwiększają stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie odpowiednio 3- i 4-krotnie. Końcowy okres półtrwania midazolamu zwiększa się odpowiednio o 41% i 49%.

Inne leki

Atorwastatyna wykazuje 1,4-krotne zwiększenie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie w porównaniu do grupy kontrolnej .

Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie

Nefazodon zwiększa stężenie midazolamu podanego doustnie 4,6-krotnie ze zwiększeniem okresu półtrwania 1,6-krotnie.

Aprepitant zależnie od dawki zwiększa stężenie w osoczu doustnie podanego midazolamu 3,3-krotnie po zastosowaniu 80 mg/dzień, co się wiąże z dwukrotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania.

Leki pobudzające CYP3A4

Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg na dobę po 7 dniach zmniejsza stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu o około 60%. Końcowy okres półtrwania zmniejsza się o około 50-60%.

Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie:

Ryfampicyna zmniej sza stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie o 96% u zdrowych ochotników, ponadto psychoruchowy efekt prawie w ogóle nie występował.

Karbamazepina / fenytoina: powtarzanie dawek karbamazepiny lub fenytoiny powoduje zmniejszenie w osoczu stężenia midazolamu podanego doustnie do 90% i skrócenie końcowego okresu półtrwania o 60%.

Efawirenz: 5-krotne zwiększenie wytwarzania metabolitu a-hydroksymidazolamu do midazolamu

potwierdza działanie pobudzające CYP3A4. Zioła i żywność

Produkty zawierające w składzie wyciąg z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) zmniejszają stężenie midazolamu w osoczu o około 20-40%, co jest związane ze zmniejszeniem okresu półtrwania o około 15-17%. W zależności od rodzaju wyciągu, działanie pobudzające na CYP3A4 może być zmienne.

Interakcje farmakodynamiczne

Podczas jednoczesnego podawania midazolamu z innymi środkami działającymi sedatywnie/nasennie i działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu, może wystąpić nasilona sedacja oraz depresja oddechowa.

Leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym leki opioidowe (gdy są stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym), przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, przeciwhistaminowe i działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe nasilają działanie uspokajające midazolamu.

W przypadku stosowania midazolamu i opioidów, fenobarbitalu lub benzodiazepin zwiększa się ryzyko wystąpienia depresji oddechowej, dlatego takie przypadki wymagają obserwacji.

Alkohol znacząco nasila działanie uspokajające midazolamu. Spożywanie alkoholu przez osoby, u których zastosowano midazolam jest przeciwwskazane (patrz pkt 4.4).

Midazolam zmniej sza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków stosowanych w znieczuleniu ogólnym.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania midazolamu w okresie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu teratogennego, ale obserwowano toksyczny wpływ midazolamu na płód, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin. Nie ma danych dotyczących wpływu midazolamu na pierwsze dwa trymestry ciąży.

Odnotowano, że duże dawki midazolamu podawane w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub stosowane do wprowadzania do znieczulenia podczas cesarskiego cięcia wywoływały u kobiety rodzącej i u płodu działania niepożądane (trudności z wdychaniem, niemiarowa czynność serca u płodu, obniżenie ciśnienia tętniczego, słaby odruch ssania, hipotermię, depresja oddechowa u noworodka).

Ponadto, u niemowląt urodzonych przez matki, które otrzymywały długotrwale benzodiazepiny podczas ostatniego okresu ciąży, może rozwinąć się fizyczne uzależnienie; istnieje także ryzyko rozwinięcia się objawów odstawiennych w okresie poporodowym.

Midazolam może być stosowany w okresie ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności. Nie zaleca się stosowania podczas cesarskiego cięcia.

Należy wziąć pod uwagę wpływ midazolamu na noworodka, jeśli lek stosuje się u kobiet w ciąży tuż przed terminem porodu.

Karmienie piersią

Midazolam przenika do mleka kobiecego w małych ilościach. Kobietom karmiącym należy zalecić, aby nie karmiły piersią przez 24 godziny po podaniu midazolamu.

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Uspokojenie, niepamięć, upośledzenie uwagi, zaburzenie czynności mięśni mogą w sposób niepożądany wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn.

Przed zastosowaniem midazolamu, pacjent powinien być ostrzeżony, aby nie wykonywał tych czynności do czasu całkowitego powrotu do sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy to może nastąpić. Zaleca się, aby po zabiegu pacjent powrócił do domu w towarzystwie opiekuna.

4.8    Działania niepożądane

Po podaniu midazolamu w postaci wstrzyknięcia bardzo rzadko odnotowano następujące działania niepożądane:

[bardzo rzadko (<1/10 000)].

Zaburzenia układu immunologicznego

-    uogólnione reakcje nadwrażliwości (skórne, sercowo-naczyniowe, skurcz oskrzeli),

-    wstrząs anafilaktyczny.

Zaburzenia psychiczne

-    stan splątania, euforia, omamy.

Odnotowano, szczególnie u dzieci i osób w podeszłym wieku reakcje paradoksalne, takie jak pobudzenie, ruchy mimowolne (w tym kloniczno-toniczne drgawki i drżenie mięśniowe), nadmierną aktywność, reakcje wrogości, reakcje wściekłości, agresywność, napady pobudzenia.

Uzależnienie: długotrwałe dożylne podawanie midazolamu, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do rozwoju fizycznego uzależnienia, a nagłemu odstawieniu leku mogą towarzyszyć objawy odstawienne, w tym drgawki (patrz pkt 4.4).

Zaburzenia układu nerwowego

Przedłużająca się sedacja, zaburzenia czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, pooperacyjna sedacja, niepamięć następcza. Czas utrzymywania się tych działań niepożądanych zależy od zastosowanej dawki. Niepamięć następcza może utrzymać się do końca zabiegu i w pojedynczych przypadkach trwać dłużej.

U wcześniaków i noworodków odnotowano drgawki.

Zaburzenia serca

Ciężkie działania niepożądane: zatrzymanie akcji serca, niedociśnienie tętnicze, bradykardia, rozszerzenie naczyń krwionośnych. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zagrażających życiu jest większe u pacjentów powyżej 60 lat oraz osób z niewydolnością oddechową lub zaburzeniem czynności serca, szczególnie gdy midazolam jest podawany w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce (patrz pkt 4.4).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Ciężkie działania niepożądane: depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, kurcz krtani. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zagrażających życiu jest większe u pacjentów powyżej 60 lat oraz osób z niewydolnością oddechową lub zaburzeniem czynności serca, szczególnie gdy midazolam jest podawany w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce (patrz pkt 4.4). Czkawka.

Zaburzenia żołądka i jelit

-    nudności, wymioty,

-    zaparcia,

-    suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej - wysypka skórna, pokrzywka, świąd.

Zaburzenia ogólne i stany w miej scu podania

-    zmęczenie,

-    rumień i ból w miejscu podania,

-    zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica.

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Odnotowano zwiększone ryzyko upadków i złamań u pacjentów w podeszłym wieku stosujących benzodiazepiny.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

ul. Al. Jerozolimskie 181 C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, midazolam często wywołuje senność, ataksję, upośledzenie wymowy i oczopląs. Przedawkowanie midazolamem rzadko stanowi zagrożenie życia, jeżeli lek jest stosowany jako jedyny, ale może wystąpić brak odruchów, bezdech, niedociśnienie tętnicze, depresja sercowo-oddechowa i w rzadkich przypadkach - śpiączka.

Jeżeli wystąpi śpiączka, zwykle trwa kilka godzin, ale może trwać dłużej i cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów podeszłym wieku.

Działanie depresyjne benzodiazepin na oddychanie jest bardziej nasilone u pacjentów z zaburzeniami oddychania.

Benzodiazepiny zwiększają działanie innych środków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu.

Leczenie

W większości przypadków należy tylko obserwować czynności fizjologiczne pacjenta.

Należy zwrócić szczególną uwagę na oddychanie i czynność układu krążenia oraz ośrodkowego układu nerwowego pacjenta.

Jeżeli przyjęto lek doustnie, należy ograniczyć dalsze jego wchłanianie, stosując odpowiednie metody, np. podając w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywowany. Należy zabezpieczyć drogi oddechowe, jeżeli zastosowano węgiel u sennych pacjentów. Można rozważyć zastosowanie płukania żołądka, jednak nie jest to rutynowe postępowanie.

W przypadku ciężkiej depresji ośrodkowego układu nerwowego należy zastosować flumazenil, który jest antagonistą benzodiazepin. Podczas podawania flumazenilu należy zachować szczególną ostrożność. Ponieważ charakteryzuje się on krótkim okresem półtrwania (około godziny), pacjenci, którym podano flumazenil wymagają dłuższej obserwacji, nawet po zaprzestaniu działania leku. Szczególnie ostrożnie należy stosować flumazenil u osób w przypadku zatrucia lekami przeciwdrgawkowymi (np. trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi).

Należy zapoznać się z informacją dołączoną do opakowania flumazenilu, aby właściwie zastosować ten produkt.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1    Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające; pochodne benzodiazepiny;

Kod ATC: N05CD08

Midazolam jest pochodną leków z grupy imidazobenzodiazepiny. Forma wolna leku jest substancją lipofilną, słabo rozpuszczalną w wodzie.

Zasadowy azot znajdujący się w pozycji 2 układu pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia reakcję aktywnej substancji midazolamu z kwasami i tworzenie rozpuszczalnych w wodzie soli.

Dzięki temu otrzymywany jest stabilny i dobrze tolerowany roztwór do wstrzykiwań.

Midazolam charakteryzuje się krótkim czasem działania, ponieważ ulega szybkim przemianom metabolicznym. Działa uspokajająco i nasennie. Jest również stosowany przeciwlękowo, przeciwdrgawkowo oraz jako środek zwiotczający mięśnie.

Po podaniu domięśniowym lub dożylnym midazolamu występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnego działania tej substancji czynnej).

5.2    Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie po podaniu domięśniowym

Wchłanianie midazolamu z komórek mięśni jest szybkie i całkowite. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut. Całkowita biodostępność po podaniu domięśniowym wynosi ponad 90%.

Wchłanianie po podaniu doodbytniczym

Po podaniu doodbytniczym midazolam jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu około 30 minut. Całkowita biodostępność wynosi około 50%.

Dystrybucja

Gdy midazolam zostanie wstrzyknięty dożylnie, krzywa obrazująca zależność stężenia w osoczu od czasu pokazuje 1 lub 2 oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej wynosi od 0,7 do 1,2 l/kg. 96 - 98% midazolamu wiąże się z białkami osocza. Główna frakcja białek ulegająca wiązaniu to albuminy. Midazolam przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego powoli i w ilościach nieznacznych. Stwierdzono, że u ludzi midazolam przenika przez łożysko powoli i przedostaje się do krążenia płodu. W mleku kobiecym stwierdza się niewielkie ilości midazolamu.

Metabolizm

Midazolam jest prawie całkowicie eliminowany poprzez biotransformację. Frakcja metabolizowana w wątrobie wynosi 30-60%. Midazolam ulega hydroksylacji przez izozym cytochromu P4503A4 -głównym metabolitem stwierdzanym w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam. Stężenie w osoczu alfa-hydroksymidazolamu stanowi 12% macierzystego związku. Alfa-hydroksymidazolam jest aktywny farmakologicznie, ale ulega minimalnej dystrybucji (około 10%) w porównaniu do aktywności midazolamu podanego dożylnie.

Eliminacja

U zdrowych ochotników okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 1,5 do 2,5 godzin. Klirens osoczowy wynosi 300-500 ml/min. Midazolam jest wydalany przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) i odzyskiwany w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Poniżej 1% podanej dawki stwierdza się w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji alfa-hydroksymidazolamu wynosi poniżej 60 minut. Gdy midazolam jest podawany we wlewie dożylnym, jego kinetyka w fazie eliminacji nie różni się od wartości osiąganych po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia (bolus).

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów powyżej 60 lat okres połowicznej eliminacji może być czterokrotnie wydłużony.

Dzieci

Szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym u dzieci jest zbliżona do stwierdzanego u dorosłych, ale biodostępność jest niższa (5 - 18%). Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1-1,5 godz) w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u dorosłych. Różnica ta odpowiada większemu klirensowi metabolicznemu występującemu u dzieci.

Noworodki

Okres półtrwania w fazie eliminacji u noworodków wynosi średnio 6 - 12 godzin i prawdopodobnie wynika z niedojrzałości wątroby, klirens jest mniejszy (patrz pkt 4.4).

Osoby otyłe

Średni okres półtrwania jest większy u osób otyłych w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała (5,9 vs 2,3 godzin). Jest to związane ze wzrostem o około 50% objętości dystrybucji, skorygowanej względem całkowitej masy ciała. Klirens u osób otyłych nie różni się znacząco od stwierdzanego u pacjentów z prawidłową masą ciała.

Pacjenci niewydolnością wątroby

Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z marskością wątroby może być dłuższy, a klirens mniejszy w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u zdrowych ochotników (patrz pkt 4.4).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do stwierdzanego u zdrowych ochotników.

Pacjenci w stanie krytycznym

Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu u tych pacjentów jest dłuższy, nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca

Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u zdrowych ochotników (patrz pkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak istotnych danych przedklinicznych o znaczeniu dla przepisującego lek, nie przedstawionych we wcześniejszych punktach ChPL.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek Disodu edetynian Kwas solny 10%

Sodu wodorotlenek 10% lub kwas solny 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie zaleca się mieszania produktu z roztworem Hartmanna, ponieważ zmniejsza się siła działania midazolamu.

6.3    Okres ważności

Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 5 lat

Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 3 lata

6.4    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C.

Nie zamrażać.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułki z bezbarwnego szkła o pojemności 1, 5 i 10 ml, w tekturowym pudełku.

Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań

-    10 ampułek po 5 ml

Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań

-    10 ampułek po 1 ml,

-    5 ampułek po 3 ml,

-    5 ampułek po 10 ml.

6.6    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Produkt można mieszać z 500 ml następujących roztworów do infuzji:

-    roztworem glukozy 5%;

-    roztworem NaCl 0,9%;

-    roztworem glukozy 4% z roztworem NaCl 0,18%.

Sporządzony roztwór zachowuje fizykochemiczną stabilność podczas przechowywania w temperaturze pokojowej przez 24 godziny.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, sporządzony roztwór powinien być natychmiast wykorzystany. Jeśli nie został natychmiast wykorzystany, odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem, ponosi użytkownik.

Nie potwierdzono, aby midazolam ulegał adsorpcji na plastikowych elementach aparatury do infuzji lub strzykawkach.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. ul. Karolkowa 22/24; 01-207 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Pozwolenie nr 4249

Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Pozwolenie nr 4248

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.07.1999 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21.05.2014 r.

Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.07.1999 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21.05.2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02.03.2015 r.

18/18