Imeds.pl

Simorion 20 Mg

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Simorion, 10 mg, tabletki powlekane Simorion, 20 mg, tabletki powlekane Simorion, 40 mg, tabletki powlekane Simorion, 80 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Tabletka 10 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 69,97 mg laktozy jednowodnej w tabletce.

Tabletka 20 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 139,94 mg laktozy jednowodnej w tabletce.

Tabletka 40 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 279,88 mg laktozy jednowodnej w tabletce.

Tabletka 80 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 559,76 mg laktozy jednowodnej w tabletce.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Tabletka 10 mg:

Jasnoczerwonawa, okrągła, dwuwypukła, powlekana tabletka z napisem „A” na jednej stronie i „01” na drugiej stronie.

Tabletka 20 mg:

Jasnoczerwonawa, okrągła, dwuwypukła, powlekana tabletka z napisem „A” na jednej stronie i „02” na drugiej stronie.

Tabletka 40 mg:

Różowa, okrągła, dwuwypukła, powlekana tabletka z napisem „A” na jednej stronie i „03” na drugiej stronie.

Tabletka 80 mg:

Różowa, w kształcie kapsułki, dwuwypukła, powlekana tabletka z napisem „A” na jednej stronie i „04” na drugiej stronie.

4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedy reakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca.

Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii jako uzupełnienie diety i innego leczenia obniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lub uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie dla symwastatyny wynosi 5 - 80 mg na dobę podawane doustnie jako dawka pojedyncza, wieczorem. Jeśli jest to konieczne, dostosowanie dawkowania należy przeprowadzać w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. Maksymalna dawka wynosi 80 mg na dobę podawane w dawce pojedynczej, wieczorem. Dawka 80 mg na dobę jest zalecana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie nastąpiła poprawa podczas stosowania mniejszych dawek i kiedy oczekuje się, że korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuować podczas leczenia symwastatyną. Zwykła początkowa dawka wynosi 10-20 mg na dobę, podawane jako dawka pojedyncza, wieczorem. Pacjenci, u których konieczne jest znaczne obniżenie cholesterolu LDL (powyżej 45%), mogą rozpocząć od dawki 20-40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem. Jeśli jest to konieczne, dostosowanie dawkowania należy przeprowadzić w sposób opisany powyżej.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecana dawka symwastatyny wynosi 40 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów, symwastatynę należy stosować jako lek uzupełniający inne leczenie zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niedostępne.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

U pacjentów z wysokim ryzykiem choroby wieńcowej serca (z hiperlipidemią lub bez) zazwyczaj stosuje się 20 - 40 mg symwastatyny na dobę podawane w pojedynczej dawce, wieczorem. Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli jest to konieczne, dostosowanie dawkowania należy przeprowadzić w sposób opisany powyżej .

Leczenie skojarzone

Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Symwastatynę należy przyjmować nie mniej niż na 2 godziny przed lub nie mniej niż na 4 godziny po przyjęciu leków wiążących kwasy żółciowe.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie z symwastatyną inne fibraty z wyjątkiem gemfibrozylu (patrz punkt 4.3) oraz fenofibratu dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę.

U pacjentów przyjmujących amiodaron, amlodypinę, diltiazem lub werapamil jednocześnie z symwastatyną, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Dawkowanie w niewydolności nerek

Zazwyczaj u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek zmiana dawkowania nie jest konieczna.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) należy dokładnie rozważyć stosowanie symwastatyny w dawce dobowej większej niż 10 mg i w razie konieczności ostrożnie rozpocząć jej podawanie.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (10-17 lat)

Dla dzieci i młodzieży (chłopcy w drugiej fazie rozwoju wg. skali Tannera lub powyżej i dziewczęta co najmniej rok od czasu wystąpienia pierwszej miesiączki, w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę przyjmowana wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzież powinni stosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu oraz kontynuować tą dietę podczas leczenia symwastatyną.

Zalecany zakres dawkowania wynosi od 10 mg do 40 mg symwastatyny na dobę, maksymalna zalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawki należy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii według zaleceń dotyczących leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4 tygodni lub dłuższych.

Doświadczenia dotyczące stosowania u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone.

4.3    Przeciwwskazania

•    Nadwrażliwość na symwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

•    Czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy.

•    Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

•    Jednoczesne przyjmowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (środków zwiększających AUC co najmniej około pięciokrotnie, np. itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, worykonazolu, inhibitorów proteazy HIV (np. nelfinawiru), boceprewiru, telaprewiru, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny i nefazodonu) (patrz punkt 4.4 i 4.5)

•    Jednoczesne przyjmowanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkt 4.4 i 4.5).

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, czasami powoduje miopatię, objawiającą się bólem, wrażliwością lub osłabieniem mięśni i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad dziesięć razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia czasami przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią, w bardzo rzadkich przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Ryzyko miopatii jest zwiększone przy wysokiej aktywności inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest zależne od dawki. W bazie danych badań klinicznych, w których 41 413 pacjentów leczono symwastatyną, spośród których 24 747 pacjentów (około 60%) uczestniczyło w badaniach ze średnim czasem obserwacji przez co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach odpowiednio 20, 40, 80 mg na dobę. W tych badaniach pacjenci byli pod ścisłą kontrolą i nie otrzymywali niektórych leków powodujących interakcje.

W próbach klinicznych przeprowadzanych u pacjentów po przebytym zawale serca leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni czas obserwacji 6,7 lat) incydenty miopatii opisano u 1,0% badanych w porównaniu do 0,02% u pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 20 mg na dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w ciągu pierwszego roku leczenia. Ryzyko wystąpienia miopatii wynosiło około 0,1% w każdym kolejnym roku terapii (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Ryzyko wystąpienia miopatii u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg jest większe w porównaniu z innymi statynami o zbliżonej skuteczności redukcji stężenia LDL-C. Dlatego też dawka 80 mg symwastatyny powinna być zalecana jedynie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią oraz wysokim ryzykiem powikłań ze strony układu krążenia, u których nie osiągnięto celów terapeutycznych przy użyciu niższych dawek oraz wtedy, kiedy oczekiwane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, u których konieczne jest podanie środka powodującego wystąpienie interakcji, należy podawać niższe dawki symwastatyny lub zastosować inną statynę o mniejszym potencjale wywoływania interakcji pomiędzy lekami (patrz Postępowanie zmierzające do zmniejszenia ryzyka miopatii spowodowanej_przez interakcje _produktów leczniczych oraz punkt 4.2, 4.3 i 4.5).

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Kinaza kreatynowa (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub gdy istnieje inna prawdopodobna przyczyna zwiększenia aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeśli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (>5 x górna granica uznana za prawidłową), pomiar należy powtórzyć po 5 do 7 dniach dla potwierdzenia wyników.

Przed rozpoczęciem leczenia

Wszystkich pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie symwastatyną lub którzy są w trakcie zwiększania dawki symwastatyny należy poinformować o możliwości wystąpienia miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania lekarzowi niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej aktywności CK należy oznaczyć aktywność CK przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:

•    osoby w podeszłym wieku (> 65 lat),

•    pacjenci płci zeńskiej,

•    zaburzenia czynności nerek,

•    niekontrolowana niedoczynność tarczycy,

•    indywidualne lub rodzinne dziedziczne zaburzenia ze strony układu mięśniowego stwierdzone podczas wywiadu,

•    toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie stwierdzone podczas wywiadu,

•    uzależnienie od alkoholu.

W takich przypadkach należy wziąć pod uwagę ocenę stosunku ryzyka terapii do możliwych korzyści oraz zaleca się nadzór kliniczny pacjentów. Jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej zaburzenia mięśni spowodowane stosowaniem fibratu lub statyny, leczenie innym lekiem z tych grup należy rozpoczynać ostrożnie. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (> 5 razy przekracza górną granicę wartości uznanych za prawidłowe).

Podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia statynami wystąpi ból, osłabienie lub skurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność ta jest znacznie zwiększona (> 5-krotna górna granica wartości uznanych za prawidłowe) przy braku męczącego wysiłku u pacjenta, leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia należy rozważyć, jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet gdy aktywność CK jest < 5-krotna górna granica wartości uznanych za prawidłowe. W razie podejrzewania miopatii z jakiejkolwiek innej przyczyny, leczenie należy przerwać.

Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć wznowienie leczenia statyną lub rozpoczęcie leczenia inną statyną z zastosowaniem najmniejszej dawki i pod ścisłą kontrolą.

U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg na dobę obserwowano wyższy odsetek występowania miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe badanie poziomu CK, ponieważ może okazać się ono przydatne w rozpoznawaniu subklinicznej postaci miopatii. Jednakże nie ma pewności, czy monitorowanie zapobiegnie występowaniu miopatii.

Leczenie symwastatyną należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia poważnych chorób wymagających leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Postępowanie zmierzające do zmniejszenia ryzyka miopatii spowodowanej przez interakcje produktów leczniczych (patrz również punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się istotnie w przypadku skojarzonego leczenia symwastatyną i silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, a także gemfibrozylem, danazolem i cyklosporyną. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.2 i 4.3).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest również zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania innych fibratów lub w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, diltiazemu lub werapamilu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz punkt 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5).

Zatem, odnośnie inhibitorów CYP 3A4, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (środki zwiększające AUC co najmniej około pięciokrotnie) jest konieczne, należy w tym czasie przerwać leczenie symwastatyną (i rozważyć zastosowanie innej statyny). Należy ponadto zachować ostrożność podczas stosowania symwastatyny z pewnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.

Jednoczesne stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących symwastatynę z innymi fibratami, za wyjątkiem fenofibratu, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę (patrz punkt 4.2 i 4.5). Należy zachować ostrożność przepisując jednocześnie fenofibrat z symwastatyną ponieważ każdy z tych preparatów podawany w monoterapii może spowodować miopatię.

Symwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym o kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie połączenie (patrz punkt 4.5). U pacjentów, którzy wymagają ogólnoustrojowego podania kwasu fusydowego, leczenie statynami powinno zostać przerwane w czasie stosowania kwasu fusydowego.

Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, ból lub tkliwość. Terapia statynami może zostać rozpoczęta ponownie po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, kiedy konieczne jest długotrwałe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego powinno być rozpatrywane indywidualnie dla każdego przypadku i prowadzone pod ścisłym nadzorem lekarza.

Należy unikać skojarzonego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę i amiodaronu, amlodypiny, diltiazemu lub werapamilu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym CYP3A4 jednocześnie ze symwastatyną, szczególnie w wyższych dawkach, może wzrosnąć ryzyko wystąpienia miopatii. Podczas jednoczesnego podawania symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (środki, które zwiększają AUC około dwukrotnie do pięciokrotnie), może być konieczna modyfikacja dawki symwastatyny. W przypadku niektórych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazemu) maksymalna zalecana dawka symwastatyny wynosi 20 mg (patrz punkt 4.2).

Rzadkie przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy były związane z jednoczesnym podawaniem inhibitorów reduktazy HMG Co-A i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (tj. >1 g na dobę); każdy z tych leków może wywoływać miopatię gdy jest podawany w monoterapii.

Lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (>1 g na dobę) lub z produktami leczniczymi zawierającymi niacynę powinni uważnie ocenić korzyści oraz ryzyko takiej terapii oraz powinni uważnie monitorować stan pacjentów zwracając uwagę na objawy takie jak bóle mięśni, ich tkliwość lub osłabienie (szczególnie w czasie pierwszych miesięcy terapii oraz po zwiększeniu dawki któregokolwiek z powyższych leków).

W okresowej analizie trwającego aktualnie badania klinicznego niezależny komitet monitorujący bezpieczeństwo zidentyfikował wyższe niż zakładane ryzyko miopatii u pacjentów pochodzenia chińskiego przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub wyższej jednocześnie z kwasem nikotynowym/laropiprantem w dawce 2000 mg/40 mg. Dlatego szczególną uwagą należy objąć pacjentów pochodzenia chińskiego, którzy przyjmują symwastatynę (zwłaszcza w dawkach 40 mg na dobę i wyższych) w skojarzeniu z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (>1 g na dobę) lub innymi produktami leczniczymi zawierającymi niacynę. Ponieważ ryzyko miopatii podczas przyjmowania statyn jest zależne od dawki, nie zaleca się podawania takim pacjentom symwastatyny w dawce 80 mg w skojarzeniu z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (>1 g na dobę) lub innymi środkami zawierającymi niacynę. Nie wiadomo, czy podwyższone ryzyko wystąpienia miopatii podczas stosowania symwastatyny jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (>1 g na dobę) lub innymi produktami leczniczymi zawierającymi niacynę dotyczy również innych pacjentów ras azjatyckich.

Działanie na wątrobę

W badaniach klinicznych wystąpiło utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz (ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe) w surowicy kilku dorosłych pacjentów otrzymujących symwastatynę. Po odstawieniu symwastatyny aktywność aminotransferaz zwykle powracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. U tych pacj entów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, symwastatynę należy odstawić. Należy pamiętać, że ALT może pochodzić z mięśni; dlatego też wzrost stężenia ALT oraz CK może wskazywać na miopatię (patrz

Miopatia/rabdomioliza).

Po wprowadzeniu produktu do obrotu pojawiały się rzadkie doniesienia o przypadkach prowadzącej i nieprowadzącej do zgonu niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeśli w trakcie leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy natychmiast przerwać terapię. Jeżeli nie można ustalić etiologii tych zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia symwastatyną.

Ten produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu.

Podobnie, jak w przypadku innych preparatów zmniejszających stężenie lipidów, po rozpoczęciu leczenia symwastatyną miało miejsce umiarkowane (mniej niż 3-krotnie przekraczające górną granicę wartości uznanych za prawidłowe) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te pojawiały się wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, były często przemijające, bezobjawowe i przerwanie leczenia nie było wymagane.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej.

Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłoszono sporadyczne przypadki wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Początkowe objawy mogą obejmować duszności, kaszel bez odkrztuszania i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (10-17 lat)

Badania skuteczności i bezpieczeństwa oceniano w grupie pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców w drugiej fazie rozwoju lub powyżej wg. skali Tannera i dziewcząt co najmniej rok od czasu wystąpienia pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną oraz tych leczonych placebo był na ogół podobny. Nie przeprowadzano badań z zastosowaniem dawki większej niż 40 mg w tej populacji. W tym ograniczonym kontrolowanym badaniu nie stwierdzono zauważalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe nastoletnich chłopców i dziewcząt oraz na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt (patrz punkt 4.2, 4.8. i 5.1). Powinno się udzielić porady w sprawie odpowiednich metod zapobiegania ciąży nastolatkom w trakcie leczenia symwastatyną (patrz punkt 4.3 i 4.6). Nie prowadzono badań skuteczności i bezpieczeństwa w okresie leczenia dłuższym niż 48 tygodni u pacjentów poniżej 18 lat, stąd długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, psychiczne i płciowe nie jest znany. Nie przeprowadzano badań dotyczących stosowania symwastatyny u pacjentów poniżej 10 lat, u dzieci przed okresem dojrzewania oraz u dziewczynek przed pierwszą miesiączką.

Substancja pomocnicza

Tabletki Simorion zawierają laktozę jednowodną (około 70 mg w tabletce 10 mg, około 140 mg w tabletce 20 mg, około 280 mg w tabletce 40 mg, około 560 mg w tabletce 80 mg). Pacjenci z rzadkimi zaburzeniami dziedzicznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u osób dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z lekami zmniejszającymi stężenie lipidów, które stosowane w monoterapii mogą spowodować wystąpienie miopatii

Ryzyko miopatii, łącznie z rabdomiolizą jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami. Dodatkowo występuje interakcja farmakokinetyczna z gemfibrozylem, prowadząca do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu (patrz poniżej Interakcje farmakokinetyczne i punkty 4.3 i 4.4). Brak jest dowodów że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne ryzyko dla każdego z preparatów stosowanych w monoterapii. Brak jest odpowiednich danych z zakresu bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki dotyczących innych fibratów. Obserwowano rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy podczas przyjmowania symwastatyny jednocześnie z niacyną (kwas nikotynowy) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (> 1 g/dobę) (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia dotyczące przepisywania preparatów wchodzących w interakcje są streszczone w poniższej tabeli (dodatkowe szczegóły są przedstawione w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii/rabdomiolizy:

Preparaty wchodzące w interakcje

Zalecenia dotyczące przepisywania

Silne inhibitory CYP 3A4:

Itrakonazol

Ketokonazol

Pozakonazol

Przeciwwskazane z symwastatyną

Worykonazol

Erytromycyna

Klarytromycyna

Telitromycyna

Inhibitory proteazy HIV (np.

nelfinawir)

Boceprewir

Telaprewir

Nefazodon

Cyklosporyna

Danazol

Gemfibrozyl

Inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu)

Nie przekraczać 10 mg symwastatyny na dobę

Amiodaron

Nie przekraczać 20 mg symwastatyny na dobę

Amlodypina

Diltiazem

Werapamil

Sok grejpfrutowy

Unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas

stosowania symwastatyny

Wpływ innych produktów leczniczych na symwastatyne Interakcje z udziałem inhibitorów CYP 3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P 450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy przez zwiększenie aktywności inhibitora reduktazy HMG-CoA w osoczu w trakcie leczenia symwastatyną. Do takich inhibitorów należą itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir) i nefazodon. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu powodowało ponad 10-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny (aktywny metabolit - beta-hydroksykwas). Telitromycyna powodowała 11-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny.

Skojarzenie z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem, gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (środki zwiększające AUC co najmniej około pięciokrotnie) jest konieczne, należy podczas tego leczenia przerwać stosowanie symwastatyny (i rozważyć zastosowanie innej statyny). Należy ostrożnie stosować symwastatynę jednocześnie z pewnymi innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Flukonazol

Zgłaszano przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z symwastatyną. Dlatego też nie zaleca się jednoczesnego stosowania symwastatyny z cyklosporyną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Chociaż mechanizm tej interakcji nie jest w pełni zrozumiany, cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny przypuszczalnie następuje częściowo na skutek hamowania CYP3A4.

Danazol

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest większe w przypadku jednoczesnego stosowania danazolu z symwastatyną. Dlatego też nie zaleca się jednoczesnego stosowania symwastatyny z danazolem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania symwastatyny z gemfibrozylem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Jednoczesne stosowanie może spowodować wzrost stężeń obu leków w osoczu. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamicznej, farmakokinetycznej lub obu) nie został jeszcze poznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym o kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie połączenie. Jeśli terapia kwasem fusydowym jest konieczna, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny (patrz punkt 4.4).

Amiodaron

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest większe w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu z symwastatyną (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym miopatię zgłoszono u 6% pacjentów otrzymujących 80 mg symwastatyny i amiodaron. Dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie amiodaron dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

Antagoniści kanału wapniowego

•    Werapamil

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego podawania werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z werapamilem powodowało 2,3-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny, przypuszczalnie po części na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego też, u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

•    Diltiazem

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego podawania diltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie diltiazemu powodowało 2,7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego też, u pacjentów przyjmujących jednocześnie diltiazem dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

•    Amlodypina

U pacjentów leczonych jednocześnie amlodypiną i symwastatyną w dawce 80 mg na dobę występuje podwyższone ryzyko miopatii. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie amlodypiny powodowało 1,6-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego też dawka symwastatyny nie powinna przekroczyć 20 mg na dobę u pacjentów leczonych jednocześnie amlodypiną.

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu

U pacjentów przyjmujących inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym CYP3A4 jednocześnie ze symwastatyną, szczególnie w wyższych dawkach, może wzrosnąć ryzyko wystąpienia miopatii (patrz punkt 4.4).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Rzadkie przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy były związane z jednoczesnym podawaniem symwastatyny i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (> 1 g na dobę). W badaniu farmakokinetycznym łączne podanie pojedynczej dawki 2 g kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu i 20 mg symwastatyny powodowało niewielkie zwiększenie wartości AUC (pola pod krzywą) symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz Cmax (stężenia maksymalnego) kwasu symwastatyny w osoczu.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne picie dużych ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1 litra dziennie) i przyjmowanie symwastatyny powodowało 7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny. Wypicie rano 240 ml soku grejpfrutowego i przyjęcie symwastatyny wieczorem również powodowało 1,9-krotne zwiększenie ekspozycji. Należy więc unikać picia soku grejpfrutowego w czasie leczenia symwastatyną.

Kolchicyna

Zgłaszano wystąpienie miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym podawaniu kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaleca się uważne obserwowanie takich pacjentów przyjmujących jednoczesne kolchicyne i symwastatynę.

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem cytochromu CYP 3A4, u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną (np. leczonych na gruźlicę) działanie symwastatyny może zostać zniesione. U tych pacjentów należy monitorować poziom cholesterolu w osoczu. W celu zagwarantowania satysfakcjonującego obniżenia poziomu lipidów dawka symwastatyny może być odpowiednio korygowana. W badanich farmakokinetyki u zdrowych ochotników pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla kwasu symwastatyny zmniejszyło się o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego symwastatyna nie powinna wpływać na stężenia w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

Doustne środki przeciwzakrzepowe

W dwóch badaniach klinicznych, z których jedno prowadzono u zdrowych ochotników, a drugie u pacjentów z hipercholesterolemią symwastatyna w dawce 20 mg - 40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy, podawany jako międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (INR - International Normalized Ratio) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 do 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną oraz odpowiednio często w początkowym okresie leczenia, aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego można go monitorować w odstępach czasu zwykle zalecanych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe będące pochodnymi kumaryny. Tę samą procedurę należy powtórzyć, jeśli dawka symwastatyny została zmieniona lub lek został odstawiony.

U pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych, przyjmowanie symwastatyny nie było związane z występowaniem krwawień lub zmianami czasu protrombinowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie symwastatyny jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży. Istnieją rzadkie doniesienia na temat wad wrodzonych w wyniku wewnątrzmacicznego narażenia na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Jednak analiza prospektywnych badań około 200 przypadków kobiet w ciąży otrzymujących symwastatynę lub inny ściśle pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA wykazała, że częstość występowania wad wrodzonych była porównywalna do obserwowanej w normalnej populacji. Ilość ocenianych przypadków była statystycznie wystarczająca do wykluczenia 2,5-krotnego lub większego wzrostu częstości występowania wad wrodzonych w stosunku do częstości wyjściowej.

Chociaż nie ma dowodu na to, że częstość występowania wad rozwojowych u potomstwa matek leczonych symwastatyną lub innym pokrewnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA różni się od obserwowanej w ogólnej populacji, leczenie kobiety w ciąży symwastatyną może zmniejszać u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym, dlatego zazwyczaj odstawienie leków zmniejszających stężenie lipidów podczas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długotrwałe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Z tego względu symwastatyny nie wolno stosować u kobiet w ciąży, planujących ciążę lub podejrzewających ciążę.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na czas trwania ciąży lub do czasu jej wykluczenia (patrz punkt 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka kobiecego i ponieważ symwastatyna może powodować poważne działania niepożądane u niemowląt, kobietom przyjmującym symwastatynę nie wolno karmić piersią (patrz punkt 4.3).

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Symwastatyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługi maszyn należy wziąć pod uwagę fakt, że po wprowadzeniu do obrotu rzadko zgłaszano zawroty głowy.

4.8    Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych, które zgłaszano podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu symwastatyny do obrotu uszeregowano w oparciu o dane z obszernych, długotrwałych, kontrolowanych placebo badań klinicznych, obejmujących badania HPS (ang. Heart Protection Study) i 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study) z udziałem, odpowiednio, 20 536 i 4 444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS, odnotowano poważne działania niepożądane takie jak bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CK. W badaniu 4S odnotowano wszystkie niżej wymienione działania niepożądane. Jeśli częstość występowania działań niepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jaka występuje w badaniach po podaniu placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem leku, takie działania niepożądane klasyfikowano jako „rzadko występujące”.

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), profile bezpieczeństwa były porównywalne wśród pacjentów przyjmujących 40 mg symwastatyny i pacjentów przyjmujących placebo, przez średnio 5 lat trwania badania. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych preparatem symwastatyny w dawce 40 mg, w porównaniu z 5,1% w grupie pacjentów otrzymujących placebo). Częstość występowania miopatii była < 0,1% u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy uznanej za prawidłową potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21% pacjentów (n = 21) leczonych symwastatyną w dawce 40 mg, w porównaniu do 0,09% pacjentów (n = 9) otrzymujących placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych jest uszeregowana zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: Niedokrwistość

Zaburzenia psychiczne

Bardzo rzadko: bezsenność Nie znana: depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: Ból głowy, parestezje, zawroty głowy,

neuropatia obwodowa Bardzo rzadko: zaburzenia . . * pamięci

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: Zaparcia, ból brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: Zapalenie wątroby/żółtaczka Bardzo rzadko: Prowadząca lub nieprowadząca do zgonu niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: Wysypka, świąd, łysienie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki

Rzadko: Miopatia (w tym zapalenie mięśni),

łącznej

rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni, Nie znana: zapalenie ścięgna, czasami z powikłaniem jakim jest przepuklina

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Nieznana: zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko: Astenia, zespół nadwrażliwości

Badania diagnostyczne

Rzadko: Zwiększenie aktywności aminotransferaz (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginowa, gamma-glutamylotranspeptydaza) (patrz punkt 4.4/Działanie na wątrobę), podwyższenie aktywności fosfatazy zasadowej i zwiększenie aktywności CK w surowicy (patrz punkt 4.4)

* Po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko zgłaszano występowanie zaburzeń funkcji poznawczych (np. utratę pamięci, zapominanie, amnezję, zaburzenia pamięci, dezorientację) mających związek ze stosowaniem statyn, w tym symwastatyny. Zazwyczaj zaburzenia te nie są bardzo nasilone i ustępują po zakończeniu podawania statyn, przy czym istnieje duże zróżnicowanie czasu do wystąpienia objawów (od 1 dnia do kilku lat) oraz ich ustąpienia (mediana: 3 tygodnie).

W badaniach klinicznych miopatia występowała częściej u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% i 0,02%) (patrz punkt 4.4 i 4.5).

*** W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z towarzyszącymi mu niektórymi z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, polimialgia reumatyczna, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, przyspieszone OB, zapalenie stawów i bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka z zaczerwienieniem skóry, duszność i złe samopoczucie.

Podczas leczenia statynami, w tym symwastatyną, donoszono o wzroście stężenia HbA1c i stężenia glukozy w surowicy na czczo.

Działania niepożądane charakterystyczne dla leków z tej grupy:

•    Zaburzenia snu, w tym koszmary senne

•    Utrata pamięci

•    Zaburzenia seksualne

•    Cukrzyca: Częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo > 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie.

Dzieci i młodzież (w wieku 10-17 lat)

W trwającym 48 tygodni badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopcy w II fazie lub powyżej wg. skali Tannera oraz dziewczęta, u których pierwsza menstruacja wystąpiła przynajmniej rok wcześniej) w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=175), bezpieczeństwo i profil tolerancji grupy leczonej symwastatyną były ogólnie podobne do tych w grupie, w której podawano placebo. Długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe jest nieznany.

Aktualnie nie są dostępne wystarczające dane po roku stosowania leczenia (patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.1)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww.

Departamentu}

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

4.9 Przedawkowanie

Do tej pory opisano nieliczne przypadki przedawkowania. Największa przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez istotnych następstw. Nie ma specyficznych metod leczenia w razie przedawkowania. W takim przypadku należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10A A01 Mechanizm działania

Po przyjęciu doustnym symwastatyna, która jest nieaktywnym laktonem, ulega w wątrobie hydrolizie do odpowiedniego aktywnego beta-hydroksykwasu, będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA (reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A). Enzym ten katalizuje przekształcenie HMG-CoA w mewalonian (wczesny, ograniczający szybkość reakcji etap biosyntezy cholesterolu).

Symwastatyna zmniejsza zarówno prawidłowe, jak i zwiększone stężenie cholesterolu LDL. LDL powstają z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptora LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny prowadzącego do zmniejszenia stężenia LDL może obejmować zarówno zmniejszenie stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i pobudzenia receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania i zwiększenia katabolizmu cholesterolu LDL. W trakcie leczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Dodatkowo symwastatyna powoduje niewielki wzrost stężenia cholesterolu HDL oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów w osoczu. W wyniku tych działań stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL- do HDL-C jest obniżony.

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa

W badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów (w wieku 40 - 80 lat), z lub bez hiperlipidemii i z chorobą wieńcową, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą. W badaniu tym przez średnio 5 lat 10 269 pacjentom podawano symwastatynę w dobowej dawce 40 mg, a 10 267 pacjentom - placebo. Wyjściowe wartości parametrów były następujące: 6 793 pacjentów (33%) miało stężenie cholesterolu LDL poniżej 3,0 mmol/l (116 mg/dl), u 5 063 pacjentów (25%) stężenie to mieściło się w zakresie 3,0 mmol/l - 3,5 mmol/l (116-135 mg/dl), a 8 680 pacjentów (42%) miało wartości powyżej 3,5 mmol/l (135 mg/dl).

W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w znacznym stopniu powodowało istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn [1 328 (12,9%) u pacjentów leczonych symwastatyną w porównaniu z 1 507 (14,7%) u pacjentów otrzymujących placebo; p=0,0003]; powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% [587 (5,7%) w porównaniu do 707 (6,9%); p=0,0005; absolutne zmniejszenie ryzyka 1,2%]. Zmniejszenie ilości zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Symwastatyna zmniejszała także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p<0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p<0,0001) i 16% (p=0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p<0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p<0,0001). Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), konieczność wykonania amputacji kończyn lub częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p=0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym również u pacjentów, u których nie stwierdzono choroby wieńcowej, ale u których stwierdzono schorzenia naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, w grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia do badania mniej lub ponad 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym lub bez oraz w szczególności u pacjentów, u których w momencie włączenia do badania stężenie cholesterolu LDL było niższe niż

3,0 mmol/l.

W badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale 5,5

8,0 mmol/l (212 - 309 mg/dl). W tym badaniu wieloośrodkowym, z randomizacją, prowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub u których wcześniej wystąpił zawał serca, otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków lub podawano im symwastatynę w dawce 20 - 40 mg/dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223) przez okres wynoszący średnio 5,4 lat. Symwastatyna zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%). Ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych zostało zredukowane o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%). Symwastatyna zmniejszyła także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz ze zweryfikowanym w trakcie hospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%. Ponadto symwastatyna w znaczącym stopniu zmniejszyła ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%. Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów nie spowodowanych chorobami serca i naczyń.

W badaniu SEARCH (ang. Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg i 20 mg (mediana czasu obserwacji: 6,7 lat) na występowanie dużych zdarzeń naczyniowych (MVE definiowane jako: zakończona zgonem choroba wieńcowa serca, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, niezakończony lub zakończony zgonem udar lub zabieg rewaskularyzacji naczyń obwodowych) u 12 064 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie. Nie stwierdzono istotnej różnicy pod względem częstości występowania dużych zdarzeń naczyniowych między dwiema grupami pacjentów: otrzymujących symwastatynę w dawce 20 mg (n = 1 553; 25,7%) a otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg (n = 1 477; 24,5%); RR 0,94, CI 95%: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężeń cholesterolu LDL w obu grupach w trakcie badania wynosiła 0,35 ±0,01 mmol/l. Profile bezpieczeństwa były podobne w obu grupach za wyjątkiem tego, że częstość występowania miopatii wynosiła około 1,0% u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu do 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w trakcie pierwszego roku leczenia. W każdym kolejnym roku leczenia częstość występowania miopatii wynosiła około 0,1%.

Pierwotna hipercholesterolemia i złożona hiperlipidemia

W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę, u pacjentów z hipercholesterolemią obserwowano średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL odpowiednio o 30, 38, 41 i 47%. W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 mg i 80 mg, mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), średni wzrost stężenia HDL-C odpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%).

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży (10-17 lat)

W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub grupy otrzymującej placebo przez 24 tygodnie (badanie główne). Kryteria włączenia do badania obejmowały wartość początkową stężenia LDL-C w przedziale między 4,1-10,3 mmol/l (160-400 mg/dl) oraz wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 4,9 mmol/l (189 mg/dl). Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.

Symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) oraz Apo B w osoczu. Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość uzyskanego stężenia LDL-C wynosiła 3,2 mmol/l (124,9 mg/dl) [zakres: 1,7-7,5 mmol/l (64,0-289,0 mg/dl)] w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 5,4 mmol/l (207,8 mg/dl) (zakres: 3,3-8,6 mmol/l [128,0-334,0 mg/dl]) w grupie otrzymującej placebo.

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobę w odstępach 8 tygodni) symwastatyna zmniejszała średnie stężenie LDL-C o 36,8% (placebo: 1,1% wzrost względem wartości początkowej) i Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%), a medianę stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%), natomiast powodowała zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%). Długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) są nieznane. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie; w osoczu ludzkim proces ten przebiega bardzo powoli.

Właściwości farmakokinetyczne zostały ocenione u dorosłych. Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

Wchłanianie

U człowieka symwastatyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego i ulega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Wychwyt wątrobowy zależy od przepływu krwi przez wątrobę. Wątroba jest głównym miejscem działania aktywnej formy symwastatyny. Po doustnym podaniu symwastatyny do krążenia ogólnego dostaje się mniej niż 5% beta-hydroksykwasu z podanej dawki. Aktywne inhibitory osiągają maksymalne stężenie w osoczu po około 1 - 2 godzinach po podaniu symwastatyny. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie produktu leczniczego.

Farmakokinetyka po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny nie wykazała kumulacji produktu leczniczego po podaniu wielokrotnym.

Dystrybucja

Wiązanie symwastatyny i jej aktywnego metabolitu z białkami osocza wynosi > 95%.

Wydalanie

Symwastatyna jest substratem dla CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwasy i cztery dodatkowe aktywne metabolity. Po podaniu doustnym znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalane z moczem, a 60% z kałem. Zawartość produktu leczniczego wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydalone z żółcią oraz niewchłoniętemu produktowi leczniczemu. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godzin. Przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane z moczem w postaci inhibitorów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, stwierdzono, że dla ludzi nie występuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu działania.

Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój noworodków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

tabletki 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg: kwas askorbowy (E300) laktoza j ednowodna celuloza mikrokrystaliczna skrobia żelowana, kukurydziana magnezu stearynian kwas cytrynowy jednowodny butylohydroksyanizol (E 320).

Otoczka

tabletki 10 mg i 20 mg: hydroksypropyloceluloza hypromeloza 6cP tytanu dwutlenek (E 171) talk

żelaza tlenek, czerwony (E 172) żelaza tlenek, żółty (E 172).

tabletki 40 mg i 80 mg: hydroksypropyloceluloza hypromeloza 6cP tytanu dwutlenek (E 171) talk

żelaza tlenek, czerwony (E 172).

6.2    Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

6.3    Okres ważności

Blister: 3 lata.

Butelka HDPE: 2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Biały, nieprzezroczysty, okrągły pojemnik HDPE zakończony szyjką zamkniętą białym, nieprzezroczystym, polipropylenowym, żebrowanym zamknięciem.

Wielkości opakowań dostępne w blistrach:

28 i 98 tabletek.

Wielkości opakowań dostępne w butelce HDPE:

Simorion 10 mg, 20 mg i 40 mg tabletki powlekane: 30, 100, 250, 500 i 1000 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

10 mg: Pozwolenie nr: 16919 20 mg: Pozwolenie nr: 16920 40 mg: Pozwolenie nr: 16921 80 mg: Pozwolenie nr: 16922

9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22.06.2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20.07.2012

10.    DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

03.12.2014

18 (18)