Imeds.pl

Simvastatin 10 Mg Tabletki Powlekane 10 Mg

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Drimon, 4 mg, granulat

Dla dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat

2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna saszetka granulatu zawiera 4 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Granulat

Biały lub prawie biały granulat.

4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania

Drimon jest wskazany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów w wieku 6 miesięcy do 5 lat z astmą przewlekłą łagodną lub umiarkowaną, u których leczenie za pomocą wziewnych kortykosteroidów i „doraźnie” stosowanych krótko działających B-agonistów nie daje odpowiedniej klinicznej kontroli objawów astmy.

Drimon może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u pacjentów w wieku 2 do 5 lat z astmą przewlekłą łagodną, u których w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów i którzy nie potrafią stosować wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.2).

Drimon jest też wskazany w zapobieganiu astmie u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których dominuj ącym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

4.2    Dawkowanie i sposób podawania

Ten produkt leczniczy należy podawać dziecku pod nadzorem osoby dorosłej. Dawką dla dzieci w wieku 6 miesięcy do 5 lat jest jedna saszetka granulatu 4 mg na dobę, podawana wieczorem. W tej grupie wiekowej dostosowanie dawki nie jest konieczne. Pochodzące z badań klinicznych dane dotyczące skuteczności produktu u dzieci w wieku 6 miesięcy do 2 lat z astmą przewlekłą są ograniczone. Stan pacjentów należy ocenić po upływie 2 do 4 tygodni leczenia montelukastem.

W razie braku reakcji pacjenta na lek należy przerwać leczenie. Produkt Drimon 4 mg nie jest wskazany u dzieci w wieku poniżej 6 miesiąca życia.

Sposób podawania

Drimon należy podawać bezpośrednio doustnie lub po wymieszaniu z łyżką miękkiego, zimnego lub o temperaturze pokojowej pokarmu (np. musu jabłkowego, lodów, marchewki z ryżem). Saszetkę należy otworzyć bezpośrednio przed użyciem. Po otwarciu saszetki należy niezwłocznie podać dziecku całą dawkę produktu Drimon w postaci granulatu (w ciągu 15 minut). Granulatu Drimon po wymieszaniu z pokarmem nie można przechowywać na później. Granulat Drimon nie jest przeznaczony do podawania w postaci rozpuszczonej w płynie. Można jednak popić granulat płynem. Produkt Drimon można podawać niezależnie od pory spożywania posiłków.

Zalecenia ogólne. Wpływ terapeutyczny produktu na wskaźniki kontroli astmy widoczny jest w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Należy wyjaśnić pacjentom, że leczenie produktem Drimon powinno być kontynuowane zarówno w czasie, zarówno kiedy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzenia astmy.

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek lub z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie jest takie samo, zarówno dla pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej.

Stosowanie produktu Drimon zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u pacjentów z astmą przewlekłą łagodną:

Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z astmą przewlekłą umiarkowaną. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u dzieci w wieku 2 do 5 lat z astmą przewlekłą łagodną należy rozważać jedynie, jeżeli u pacjentów w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów oraz u pacjentów, którzy nie potrafią stosować wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.1). Zgodnie z definicją, astma przewlekła łagodna charakteryzuje się występowaniem objawów astmy częściej niż jeden raz w tygodniu, ale rzadziej niż jeden raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej niż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż jeden raz w tygodniu, oraz prawidłową czynnością płuc pomiędzy kolejnymi epizodami. Jeżeli do wizyty kontrolnej (zwykle w ciągu jednego miesiąca) nie udaje się w zadowalaj ącym stopniu opanować objawów astmy, należy rozważyć włączenie dodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku zgodnie ze schematem leczenia astmy. Należy okresowo oceniać stopień opanowania objawów astmy.

Stosowanie produktu Drimon w zapobieganiu astmie u pacjentów w wieku 2 do 5 lat, u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

U pacjentów w wieku 2 do 5 lat, skurcz oskrzeli wywołany przez wysiłek fizyczny może być głównym objawem przewlekłej astmy wymagającym leczenia wziewnymi kortykosteroidami. Po 2 do 4 tygodniach leczenia montelukastem należy ocenić stan pacjentów. Jeżeli nie została osiągnięta zadowalająca odpowiedź, należy rozważyć dodatkowe lub inne leczenie.

Stosowanie produktu Drimon w odniesieniu do innych metod leczenia astmy.

Podczas stosowania produktu Drimon jako leku pomocniczego do wziewnych kortykosteroidów, nie należy nagle zastępować kortykosteroidów w postaci wziewnej produktem leczniczym Drimon (patrz punkt 4.4).

Inne dostępne dawki i postacie farmaceutyczne

Tabletki powlekane 10 mg są przeznaczone do stosowania u osób w wieku 15 lat i starszych.

Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg są przeznaczone do stosowania u dzieci w wieku 6 do 14 lat. Tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg stanowią postać alternatywną, przeznaczoną dla dzieci w wieku 2 do 5 lat.

4.3    Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancj ę czynną lub na którąkolwiek substancj ę pomocniczą.

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Astma przewlekła u bardzo małych dzieci (w wieku 6 miesięcy do 2 lat) powinna być zdiagnozowana przez pediatrę lub pulmonologa.

Należy poinformować pacjentów, że montelukastu w postaci doustnej nigdy nie należy stosować w leczeniu ostrych napadów astmy i w takim przypadku powinni zawsze mieć zapewniony łatwy dostęp do odpowiedniego leku zwykle stosowanego przez nich doraźnie. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy stosować krótko działającego B-agonistę w postaci wziewnej. W przypadku, gdy okaże się konieczne zastosowanie więcej niż zwykle inhalacji krótko działającego wziewnego B-agonisty, pacjent powinien jak najszybciej zgłosić się po poradę do lekarza.

Montelukastem nie należy nagle zastępować kortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej.

Brak danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki doustnych kortykosteroidów podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyń krwionośnych, co odpowiada objawom zespołu Churga-Strauss często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu, zwykle lecz nie zawsze, były związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem terapii kortykosteroidami stosowanymi doustnie. Nie można wykluczyć ani potwierdzić, że stosowanie antagonisty receptora leukotrienowego jest związane z występowaniem zespołu Churga-Strauss. Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę, jeśli zaobserwuje u pacjenta eozynofilię, wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie się objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatie. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy, należy ponownie zbadać i zweryfikować stosowany dotychczas schemat leczenia.

4.5    Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach interakcji leków montelukast w zalecanej dawce klinicznej nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol z noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny.

U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital, pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP 3A4, należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczas jednoczesnego podawania montelukastu z lekami pobudzającymi aktywność CYP 3A4, takimi jak: fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Jednakże, dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat badawczy reprezentatywny dla produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem CYP 2C8) wskazywały, że montelukast nie hamuje izoenzymu CYP 2C8 in vivo. Dlatego nie uważa się, że montelukast znacząco zmienia metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem tego enzymu (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid).

4.6    Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie w ciąży

Badania na zwierzętach nie wykazuj ą szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu.

Ograniczona liczba danych z dostępnych baz danych dotyczących zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazuje na istnienie związku przyczynowo-skutkowego między przyjmowaniem montelukastu a występowaniem wad rozwojowych (np. wad kończyn), które rzadko były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu na całym świecie.

Drimon można stosować w ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

Stosowanie w okresie karmienia _piersią

Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka ludzkiego. Drimon może być stosowany u kobiet karmiących piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie należy się spodziewać, że montelukast wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże w bardzo rzadkich przypadkach pacjenci zgłaszali występowanie senności lub zawrotów głowy.

4.8    Działania niepożądane

Montelukast był oceniony w następuj ących badaniach klinicznych:

•    tabletki powlekane 10 mg u około 4000 pacjentów w wieku 15 lat i starszych,

• tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg u około 1750 dzieci w wieku 6 do 14 lat,

• tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 851 dzieci w wieku 2 do 5 lat oraz,

•    granulat 4 mg u 175 dzieci w wieku 6 miesięcy do 2 lat.

Montelukast był oceniony w badaniu klinicznym u pacjentów z astmą sporadyczną:

•    granulat 4 mg i tabletki do rozgryzania i żucia u 1038 dzieci w wieku 6 miesięcy do 5 lat.

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych montelukastem często (>1/100 do <1/10) zgłaszano wymienione poniżej działania niepożądane związane ze stosowaniem, występuj ące częściej niż u pacjentów otrzymuj ących placebo:

Klasyfikacja układów i narządów

Pacjenci

Dzieci

Dzieci

Dzieci

w wieku 15 lat i

w wieku 6 do 14

w wieku

w wieku 6

starsi

lat

2 do 5 lat

miesięcy do 2 lat

(dwa badania

(jedno badanie

(jedno badanie

(jedno badanie

12-tygodniowe;

8-tygodniowe;

12-tygodniowe;

6-tygodniowe;

n=795)

n=201)

n=461)

n=175)

(dwa badania

(jedno badanie

56-tygodniowe;

48-tygodniowe;

n=615)

n=278)

Zaburzenia układu

ból głowy

ból głowy

hiperkinezja

nerwowego

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

astma

Zaburzenia żołądka i jelit

ból brzucha

ból brzucha

biegunka

Zaburzenia skóry i

wypryskowe

tkanki podskórnej

zapalenie skóry, wysypka

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

nadmierne

pragnienie

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, podczas długotrwałego stosowania produktu leczniczego przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku 6 do 14 lat nie stwierdzono zmiany profilu bezpieczeństwa stosowania.

Łącznie 502 dzieci w wieku 2 do 5 lat otrzymywało montelukast przez okres co najmniej 3 miesięcy, 338 przez okres 6 miesięcy lub dłużej, a 534 pacjentów przez 12 miesięcy lub dłużej. Również u tych pacjentów podczas długotrwałego leczenia nie stwierdzono zmian profilu bezpieczeństwa.

Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku 6 miesięcy do 2 lat nie uległ zmianie podczas leczenia trwaj ącego do 3 miesięcy.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następuj ące działania niepożądane:

System klasyfikacji organów

Działanie niepożądane

Czestość

występowannia*

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

infekcje górnych dróg oddechowych f

Bardzo często

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

zwiększona skłonność do krwawień

Rzadko

Zaburzenia układu immunologicznego

reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja,

Niezbyt często

nacieki eozynofilów w wątrobie.

Bardzo rzadko

Zaburzenia psychiczne

nietypowe sny, w tym koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, drażliwość, lęk, niepokój, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogość, depresja,

Niezbyt często

drżenie

Rzadko

omamy, myśli i zachowania samobójcze (skłonności samobójcze).

Bardzo rzadko

Zaburzenia układu nerwowego

zawroty głowy, senność, parestezje/hipoestezje, drgawki

Niezbyt często

Zaburzenia serca

kołatanie serca

Rzadko

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

krwawienie z nosa

Niezbyt często

zespół Churga-Strauss (ang. Churg-Strauss Syndrome, CSS patrz punkt 4.4).

Bardzo rzadko

Zaburzenia żołądka i jelit

biegunka}, nudności|,wymioty|

Często

suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność

Niezbyt często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT),

Często

zapalenie wątroby (w tym cholestatyczne, dotyczące komórek wątroby oraz uszkodzenie wątroby o mieszanej etiologii)

Bardzo rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

wysypka{

Często

wybroczyny podskórne, pokrzywka, świąd,

Niezbyt czesto

obrzęk naczynioruchowy

Rzadko

rumień guzowaty

Bardzo Rzadko

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

bóle stawów, bóle mięśni, w tym skurcze mięśni.

Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

gorączka{

Często

osłabienie/zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk

Niezbyt często


* Częstość występowania: określone dla każdego działania niepożądanego raportowanego do bazy badań klinicznych.: Bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1 000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000),


fDziałania niepożądane, zgłoszone jako bardzo częste zarówno u pacjentów otrzymujących montelukast, jak i placebo w badaniach klinicznych

{Działania niepożądane zgłoszone jako częste zarówno u pacjentów otrzymujących montelukast, jak i placebo w badaniach klinicznych


4.9. Przedawkowanie

Brak właściwych informacji na temat leczenia w przypadku przedawkowania montelukastu.

W badaniach dotyczących leczenia przewlekłej astmy, w których montelukast podawano dorosłym pacjentom w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez około tydzień, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Po wprowadzeniu leku do obrotu oraz podczas badań klinicznych z zastosowaniem montelukastu zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania. Przypadki te dotyczą dorosłych i dzieci stosujących dawkę tak dużą, jak 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u dziecka w wieku 42 miesięcy). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa leku zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i należały do nich: ból brzucha, senność, nadmierne pragnienie, ból głowy, wymioty i nadmierna aktywność psychoruchowa.

Nie wiadomo, czy montelukast jest eliminowany w trakcie dializy otrzewnowej lub hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1    Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki do stosowania ogólnego w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, antagonista receptora leukotrienowego Kod ATC: R03D C03

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT), występuj ącymi w drogach oddechowych u ludzi i wywołuj ą reakcje ze strony dróg oddechowych, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów.

Montelukast jest związkiem czynnym po podaniu doustnym o dużym powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w dawkach tak małych, jak 5 mg hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane działaniem B-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem powodowało hamowanie zarówno wczesnej, jak i późnej fazy reakcji skurczowej oskrzeli po ekspozycji na alergen. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci. W osobnym badaniu leczenie montelukastem spowodowało znamienne zmniejszenie liczby eozynofilów w drogach oddechowych (pomiar w plwocinie).

U pacjentów dorosłych oraz u dzieci w wieku 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej, powoduj ąc kliniczną poprawę kontroli astmy.

W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7%, względem wartości początkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min, względem wartości początkowej) oraz powodował znamienne zmniejszenie całkowitego zużycia B-agonisty (zmiana odpowiednio o -26,1% i -4,6%, względem wartości początkowej). W porównaniu z placebo, pacjenci przyjmuj ący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy.

Badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z kortykosteroidami w postaci wziewnej (procentowa zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas jednoczesnego stosowania beklometazonu w postaci wziewnej i montelukastu w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego beklometazonu w postaci wziewnej o odpowiednio 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia B-agonisty: odpowiednio o -8,70% i 2,64%). W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 pg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczas stosowania montelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia B-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%). Jednakże w porównaniu do beklometazonu u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną reakcję kliniczną (tzn. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej w porównaniu z około 42% pacjentów leczonych montelukastem, u których uzyskano taką samą odpowiedź).

W trwającym 8 tygodni badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku 6 do 14 lat, przyjmujące montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, stwierdzono znamienną poprawę czynności układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względem wartości początkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względem wartości początkowej) oraz zmniejszenie dawki „doraźnie” podawanego B-agonisty (odpowiednio o -11,7% i +8,2%, względem wartości początkowej).

W trwającym 12 miesięcy badaniu, w którym porównano skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku 6 do 14 lat z astmą przewlekłą łagodną, montelukast nie był gorszy od flutykazonu pod względem procentowego zwiększenia liczby dni bez konieczności doraźnego stosowania leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFD), co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy. Po 12 miesiącach leczenia wyrażona w procentach średnia RFD zwiększyła się od 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast oraz od 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica pomiędzy grupami pod względem wyrażonej w procentach RFD, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była istotna statystycznie (-2,8, przy 95% CI (przedziale ufności) od -4,7 do -0,9), lecz utrzymała się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsza. W 12-miesięcznym okresie leczenia zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły stopień opanowania objawów astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych kryteriów oceny:

• FEVi zwiększył się od 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz od 1,85 l do 2,14 l w grupie leczonej flutykazonem. Średnia różnica wartości FEV1 pomiędzy badanymi grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,02 l przy 95% CI od -0,06 do 0,02. Średnie zwiększenie FEV1 od początku badania wyrażone jako procent wartości należnej wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica średnich wartości procentowych zmian należnej wartości FEV1 od początku badania, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była istotna: -2,2%, przy 95% CI od -3,6 do -0,7.

•    Odsetek dni, w których pacjenci stosowali betamimetyk, zmniejszył się w grupie otrzymuj ącej montelukast z 38,0 do 15,4, a w grupie leczonej flutykazonem z 38,5 do 12,8. Dla tego parametru średnia różnica pomiędzy grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była istotna:

2,7%, przy 95% CI od 0,9 do 4,5.

•    Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (definiowany jako okres zaostrzenia astmy wymagaj ącego stosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wyniósł 32,2 w grupie leczonej montelukastem oraz 25,6 w grupie przyjmującej flutykazon; iloraz szans (z ang. odds ratio, OR) (95% CI) był istotny i wynosił: 1,38 (od 1,04 do 1,84).

•    Odsetek pacjentów przyjmujących kortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustne) w czasie prowadzenia badania wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie przyjmującej flutykazon. Średnia różnica pomiędzy grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była istotna: 7,3%, przy 95% CI od 2,9 do 11,7.

W trwającym 12 tygodni badaniu, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku 2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę spowodował poprawę wskaźników kontroli astmy w porównaniu z grupą placebo, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontroluj ącego astmę (kortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora). Sześćdziesiąt procent pacjentów nie otrzymywało innych leków kontrolujących astmę.

Montelukast spowodował zmniejszenie nasilenia objawów w ciągu dnia (w tym kaszlu, świszczącego oddechu, trudności w oddychaniu i ograniczenia aktywności fizycznej) i w nocy, w porównaniu z placebo.

Ponadto w grupie pacjentów przyjmuj ących montelukast, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono zmniejszenie zużycia B-agonisty i kortykosteroidów stosowanych „doraźnie” w przypadku nasilenia się objawów astmy. U pacjentów przyjmujących montelukast przez dłuższy okres nie występowały objawy astmy, w porównaniu z placebo. Działanie lecznicze wystąpiło po podaniu pierwszej dawki.

W trwaj ącym 12 miesięcy badaniu, kontrolowanym placebo u dzieci w wieku 2 do 5 lat z astmą łagodną z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę znamiennie (p<0,001) zmniejszył częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w ciągu roku, w porównaniu z placebo (odpowiednio 1,60 EZ względem 2,34 EZ), [EZ został zdefiniowany jako utrzymywanie się przez > 3 kolejne dni objawów astmy w ciągu dnia, wymagających stosowania P-adrenomimetyku lub kortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy]. Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń (EZ)astmy w ciągu roku wynosiło 31,9% przy 95%

CI od 16,9 do 44,1.

W badaniu kontrolowanym placebo u dzieci w wieku 6 miesięcy do 5 lat, z astmą sporadyczną, ale nie astmą przewlekłą, podawano montelukast przez okres 12 miesięcy w dawce 4 mg raz na dobę lub w serii 12-dniowych cykli, które rozpoczynały się w momencie wystąpienia sporadycznych epizodów astmy. Nie wykazano istotnej różnicy pomiędzy grupą pacjentów leczonych montelukastem w dawce 4 mg lub grupą otrzymuj ącą placebo w liczbie epizodów astmy kończących się napadem astmy, określanym jako epizod astmy wymagający korzystania z opieki zdrowotnej, np. nieplanowana wizyta w gabinecie lekarskim, na oddziale ratunkowym, w szpitalu lub leczenia kortykosteroidami w postaci doustnej, dożylnej lub domięśniowej.

Skuteczność montelukastu u dzieci w wieku 6 miesięcy do 2 lat potwierdzono przez ekstrapolację skuteczności wykazanej u pacjentów z astmą w wieku 2 lat i starszych oraz w oparciu o zbliżone dane farmakokinetyczne, jak również założenie, że przebieg choroby, patofizjologia i działanie produktu leczniczego w tych populacjach są zasadniczo podobne.

W trwającym 12 tygodni badaniu z udziałem dorosłych, stwierdzono znamienne zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wskaźnika FEVi do wartości mieszczących się w granicach 5% wartości początkowej FEVi wynosił odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania.

Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie wartości FEVi odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEVi do wartości mieszczących się w granicach 5% wartości początkowej FEV1 wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znamienną poprawę kontroli astmy (FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%, względem wartości początkowej i zmniejszenie całkowitego zużycia B-agonisty odpowiednio o -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie. Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 3 godzin (Tmax). Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletkę powlekaną 10 mg podawano niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.

U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg Cmax osiągane jest w ciągu 2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73% i zmniejsza się do 63% po spożyciu standardowego posiłku.

Po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg, dzieciom w wieku 2 do 5 lat, Cmax osiągane jest w ciągu 2 godzin od podania leku. Średnie Cmax jest o 66% większe, natomiast Cminjest mniejsze w porównaniu z wartością osiąganą u pacjentów dorosłych przyjmujących tabletki 10 mg.

4 mg granulatu po podaniu osobom dorosłym na czczo odpowiada tabletce do rozgryzania i żucia 4 mg. U dzieci w wieku 6 miesięcy do 2 lat Cmax osiągane jest 2 godziny po podaniu 4 mg granulatu. Wartość Cmax jest niemal 2-krotnie większa niż u osób dorosłych, którym podano tabletkę 10 mg. Przyjmowanie granulatu jednocześnie z musem jabłkowym lub standardowym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpływa w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę montelukastu określoną na podstawie pola pod krzywą (AUC) (odpowiednio 1225,7 względem 1223,1 ngh/ml z musem jabłkowym lub bez musu i odpowiednio 1191,8 względem 1148,5 ng h/ml ze standardowym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu lub bez takiego posiłku).

Dystrybucja. Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów. Badania na szczurach ze znakowanym radioaktywnie montelukastem wskazuj ą na minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg. Ponadto, stężenie związków promieniotwórczych po 24 godzinach od podania dawki we wszystkich pozostałych tkankach było minimalne.

Metabolizm Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne.

W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że w przemianach metabolicznych montelukastu biorą udział izoenzymy 3A4, 2A6 oraz 2C9 cytochromu P450. Na podstawie dalszych wyników badań in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej ustalono, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6 cytochromu P450. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny.

Wydalanie. Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie 45 ml/min. Po doustnym podaniu dawki znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki i < 0,2% w moczu. Wyniki te w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.

Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku ani u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, można założyć, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów w skali Childa-Pugha).

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od dawki zalecanej u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

5.3    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach, stwierdzono nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych: aktywności aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększenie wydzielania śliny, objawy ze strony przewodu pokarmowego, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy takie występowały po podaniu dawek, po których narażenie ogólnoustrojowe było >17 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniu leku w dawkach od 150 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 232 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż w przypadku dawek klinicznych. W badaniach płodnościsamic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego tworzenia się kości w porównaniu do równoległej grupy kontrolnej zwierząt przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości u szczurów. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydalany z mlekiem u zwierząt.

Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu myszom i szczurom w maksymalnej dawce do 5 000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Ta dawka odpowiada w przeliczeniu dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (zakładając, że masa ciała pacjenta wynosi 50 kg).

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu ponad 200 razy większe niż w przypadku dawki klinicznej) u myszy nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.

Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo oraz nie działał rakotwórczo u gryzoni.

6.    DANE FARMACEUTYCZNE

6.1    Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian

6.2    Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3    Okres ważności

3 lata.

6.4    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

Saszetki Claycoated kraft/LDPE/Aluminium/Surlyn w tekturowym pudełku.

Pudełka tekturowe zawierające 7, 20, 28, 30 lub 98 saszetek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. ul. Emilii Plater 53 00-113 Warszawa

8.    NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 19576

9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2011-12-30

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2012-08-01

12