Imeds.pl

Surval 10 Mg

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Surval, 5 mg, tabletki powlekane Surval, 10 mg, tabletki powlekane Surval, 15 mg, tabletki powlekane Surval, 20 mg, tabletki powlekane Surval, 40 mg, tabletki powlekane

2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Surval, 5 mg

Każda tabletka zawiera 5 mg rozuwastatyny w postaci soli wapniowej.

Substancje pomocnicze: każda tabletka powlekana zawiera 93,1 mg laktozy jednowodnej oraz 0,12 mg lecytyny sojowej.

Surval, 10 mg

Każda tabletka zawiera 10 mg rozuwastatyny w postaci soli wapniowej.

Substancja pomocnicza: każda tabletka powlekana zawiera 57,3 mg laktozy jednowodnej oraz 0,08 mg lecytyny sojowej.

Surval, 15 mg

Każda tabletka zawiera 15 mg rozuwastatyny w postaci soli wapniowej.

Substancja pomocnicza: każda tabletka powlekana zawiera 86,0 mg laktozy jednowodnej oraz 0,12 mg lecytyny sojowej.

Surval, 20 mg

Każda tabletka zawiera 20 mg rozuwastatyny w postaci soli wapniowej.

Substancja pomocnicza: każda tabletka powlekana zawiera 114,6 mg laktozy jednowodnej oraz 0,16 mg lecytyny sojowej.

Surval, 40 mg

Każda tabletka zawiera 40 mg rozuwastatyny w postaci soli wapniowej.

Substancja pomocnicza: każda tabletka powlekana zawiera 229,2 mg laktozy jednowodnej oraz 0,32 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Surval, 5 mg

Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z napisem „R9UN 5” na jednej stronie i linią podziału na drugiej stronie tabletki.

Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

Surval, 10 mg

Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z napisem „R9UN 10” na jednej stronie i linią podziału na drugiej stronie tabletki.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Surval, 15 mg

Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z napisem „R9UN 15” na jednej stronie i linią podziału na drugiej stronie tabletki.

Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

Surval, 20 mg

Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z napisem „R9UN 20” na jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie tabletki.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Surval, 40 mg

Białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z napisem „R9UN 40” na jednej stronie i kreską dzielącą po drugiej stronie tabletki.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania

Leczenie hipercholesterolemii

•    Pierwotna hipercholesterolemia u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat i starszych (typ IIa, w tym rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb) jako leczenie dodatkowe do diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające.

•    Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia jako leczenie dodatkowe do diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli inne sposoby leczenia są nieskuteczne.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

• Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z dużym ryzykiem takiego zdarzenia po raz pierwszy (patrz punkt 5.1) razem z działaniami mającymi na celu zmniejszenie pozostałych czynników ryzyka.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie.

Produkt leczniczy Surval może być zażywany o każdej porze dnia, z pokarmem lub bez pokarmu.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa to 5 mg lub 10 mg doustnie, raz na dobę, zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u pacjentów leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1). Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8) zwiększenie dawki do 40 mg należy rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg. Pacjenci leczeni dawką 40 mg powinni pozostawać pod rutynową kontrolą (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby leczenie dawką 40 mg było prowadzone pod kontrolą specjalisty.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo - naczyniowym

W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka zdarzeń sercowo - naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego u dzieci powinno być prowadzone przez specjalistę.

Dzieci i młodzież w wieku od 10 do 17 lat (chłopcy w fazie II i następnych wg. skali Tannera, dziewczynki co najmniej rok po pierwszej miesiączce)

U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholersterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa to 5 mg na dobę. Zakres zwykle stosowanych dawek to od 5 mg do 20 mg doustnie raz na dobę. Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej reakcji dzieci na leczenie i tolerancji leku, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia pacjentów pediatrycznych (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną dzieci i młodzież powinny być na standardowej diecie zmniejszającej stężenie cholesterolu; stosowanie diety powinno być kontynuowane podczas leczenia rozuwastatyną. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej.

Tabletki 40 mg nie są przeznaczone do stosowania u pacjentów pediatrycznych.

Dzieci w wieku poniżej 10 lat

Doświadczenie dotyczące stosowania rozuwastatyny u dzieci poniżej 10 lat jest ograniczone do niewielkiej liczby dzieci (w wieku pomiędzy 8 a 10 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Dlatego też produkt leczniczy Surval nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 10 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa u pacjentów starszych niż 70 lat wynosi 5 mg. Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z różnych grup wiekowych.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie rozuwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2).

U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania rozuwastatyny u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Stosowanie rozuwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Pacjenci różnych ras

U pacjentów rasy azjatyckiej stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatynę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u tych pacjentów.

Pacjenci predysponowani do miopatii

U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4). Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3).

4.3.    Przeciwwskazania

Stosowanie rozuwastatyny jest przeciwwskazane:

-    u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

-    u pacjentów z nadwrażliwością na lecytynę sojową

-    u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w osoczu i 3-krotnym zwiększeniem aktywności jednej z nich powyżej górnej granicy normy (GGN)

-    u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min)

-    u pacjentów z miopatią

-    u pacjentów leczonych cyklosporyną

-    u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod antykoncepcji.

Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy. Należą do nich:

-    umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min)

-    niedoczynność tarczycy

-    genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny

-    wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów

-    nadużywanie alkoholu

-    sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu we krwi

-    pacjenci rasy azjatyckiej

-    jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4.    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie na nerki

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano sporadyczne lub przemijające występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek w zastosowaniu klinicznym jest większa po dawce 40 mg.

U pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowej kontroli.

Działanie na mięśnie

U pacjentów leczonych rozuwastatyną, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe w postaci np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Po zastosowaniu jednocześnie ezetymibu i inhibitora reduktazy HMG-CoA obserwowano bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy. Ze względu na możliwą interakcję farmakodynamiczną (patrz punkt 4.5) należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania tych leków.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstotliwość występowania rabdomiolizy podczas stosowania rozuwastatyny jest większa po dawce 40 mg.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub kiedy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, co może prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej była znacznie zwiększona (> 5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia jeśli w badaniu kontrolnym CK > 5 x GGN.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rozuwastatynę, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy. Do czynników tych zalicza się:

-    zaburzenia czynności nerek

-    niedoczynność tarczycy

-    genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny

-    wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leków z grupy fibratów

-    nadużywanie alkoholu

-    wiek > 70 lat

-    sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej we krwi (patrz punkt 5.2)

-    jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

U tej grupy pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczenia zaleca się obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza się znacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (CK > 5 x GGN) nie należy rozpoczynać terapii.

W trakcie leczenia

Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub kurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy temu złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej (CK). Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (> 5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet wtedy, gdy CK < 5 x GGN), należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne zastosowanie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, nie zaleca się rutynowej kontroli aktywności kinazy kreatynowej.

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych w małej grupie pacjentów nie zawierają dowodów zwiększonego działania rozuwastatyny na mięśnie szkieletowe, jeśli była ona stosowana z innymi lekami. Jednakże u pacjentów leczonych jednocześnie innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymi stwierdzano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii, z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i rozuwastatyny. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmniejszenia stężenia lipidów i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub niacyny i rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Nie należy stosować rozuwastatyny jeśli u pacjenta występują objawy mogące świadczyć o ostrej, ciężkiej miopatii lub usposabiające do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek rabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka).

Działanie na czynność wątroby

Rozuwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby. Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jego rozpoczęciu. Należy przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę rozuwastatyny jeśli aktywność amonitransferaz jest 3-krotnie większa niż górna granica normy.

Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby (polegających głównie na zwiększeniu aktywności aminotransferaz wątrobowych) jest większa po dawce 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy zastosować odpowiednie leczenie choroby podstawowej.

Rasa

W badaniach farmakokinetyki wykazano zwiększoną ekspozycję na lek u pacjentów rasy azjatyckiej w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Inhibitory proteazy

Równoczesne stosowanie rozuwastatyny z inhibitorami proteazy jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

Nietolerancja laktozy

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Śródmiąższowe zapalenie płuc

W wyjątkowych przypadkach donoszono o występowaniu śródmiąższowego zapalenia płuc podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Występujące objawy mogą obejmować duszności, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka).

Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęło się śródmiąższowe zapalenie płuc, należy przerwać leczenie statynami.

Cukrzyca

Niektóre badania sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn, zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym), należy kontrolować pod kątem wystąpienia objawów klinicznych, jak i biochemicznych, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

W przeprowadzonym badaniu JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów przyjmujących placebo, w większości u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 5,6 do 6,9 mmol/l (patrz punkt 4.8).

Dzieci

Ocena zwiększenia masy ciała, indeksu BMI (body mass index) i dojrzałości drugorzędowych cech płciowych według skali Tannera u dzieci od 10 do 17 lat stosujących rozuwastatynę jest ograniczona do okresu jednego roku. Po 52 tygodniach badań nie wykryto wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 5.1). Doświadczenie wynikające z badań klinicznych dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest ograniczone, a długoterminowy wpływ rozuwastatyny (>1 roku) na dojrzewanie płciowe nie jest znany.

W badaniach klinicznych wśród dzieci i młodzieży przyjmującej rozuwastatynę przez 52 tygodnie zwiększenie kinazy kreatyniny >10 x GGN (górna granica normy) i objawy mięśniowe następujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściej w porównaniu do obserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych (patrz punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z powierzchnią pola stwierdzaną u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki rozuwastatyny lub zaprzestanie jej podawania może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR.

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny Cmax oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt 4.4).

Na podstawie wyników przeprowadzonych specyficznych badań interakcji nie należy się spodziewać farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA z gemfibrozylem, fenofibratem lub innymi lekami z grupy fibratów oraz niacyną (kwasem nikotynowym) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko miopatii prawdopodobnie dlatego, że leki te podawane pojedynczo mogą powodować miopatię.

Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i rozuwastatyny w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4), dlatego u tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg.

Ezetymib

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i ezetymibu nie wpływa na zmianę powierzchni pola pod krzywą (AUC) ani Cmax żadnego z leków. Jednak nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej pomiędzy rozuwastatyną i ezetymibem, co może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).

Inhibitory proteazy

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteazy znacząco zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę pomimo, iż dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne zastosowanie u zdrowych ochotników rozuwastatyny w dawce 20 mg i dwóch inhibitorów proteazy stosowanych łącznie (400 mg lopinawiru i 100 mg rytonawiru) powodowało w stanie stacjonarnym odpowiednio około dwu- i pięciokrotne zwiększenie AUC (0-24) i Cmax. Dlatego jednoczesne stosowanie rozuwastatyny u pacjentów z HIV otrzymujących inhibitory proteazy jest przeciwwskazane (patrz także punkt 4.4).

Leki przeciw nadkwaśności

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i preparatów zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po przyjęciu rozuwastatyny. Nie badano jakie znaczenie ma ta interakcja w praktyce klinicznej.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC (0-t) rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego (Cmax) rozuwastatyny o 30%.

Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny.

Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio

0    26 i 34%. Należy to uwzględnić podczas ustalania dawki leku antykoncepcyjnego. Brak jest jakichkolwiek danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny

1    hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnego działania, jak podczas jednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Leki te stosowane jednocześnie były dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych.

Inne leki

Na podstawie przeprowadzonych odpowiednich badań nad interakcjami można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną.

Enzymy układu cytochromu P450

Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego ani pobudzającego na izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu (inhibitor CYP3A4) i rozuwastatyny powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny o 28%. To niewielkie zwiększenie nie ma znaczenia w praktyce klinicznej. Dlatego nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie rozuwastatyny w ciąży i w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, spodziewane ryzyko stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści wynikające z leczenia kobiety w ciąży. Wyniki badań wykonanych na zwierzętach zawierają ograniczone dowody toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas leczenia rozuwastatyną pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie przerwać leczenie.

Rozuwastatyna jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura. Nie ma danych dotyczących wydzielania z mlekiem kobiet karmiących (patrz punkt 4.3).

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Na podstawie właściwości farmakodynamicznych rozuwastatyny można sądzić, że nie powinna ona wywierać takiego wpływu. W czasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane występujące po zastosowaniu rozuwastatyny są najczęściej łagodne i przemijające. Mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną, biorących udział w kontrolowanych badaniach klinicznych, musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działań niepożądanych.

Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującą klasyfikacją: Bardzo często (M/10), często (^1/100 do <1/10), niezbyt często (M/1000 do <1/100), rzadko (M/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (< 10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia endokrynologiczne Często: cukrzyca1

Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy, zawroty głowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, nudności, ból brzucha

Rzadko: zapalenie trzustki

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: świąd, zaczerwienienie oraz pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni

Rzadko: miopatia (w tym zapalenie mięśni) i rabdomioliza

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: osłabienie

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych jest zwykle zależna od dawki.

Działanie na nerki

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, stwierdzanej testem paskowym. Podczas leczenia dawkami 10 mg lub 20 mg u mniej niż 1% pacjentów i u 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg stwierdzano zwiększenie poziomu białka w moczu z „brak” lub „ślad” do poziomu „++” lub więcej w teście paskowym. Po zastosowaniu dawki 20 mg stwierdzano niewielkie zwiększenie stężenia białka w moczu z „brak” lub „ślad” do „+”.

W większości przypadków proteinuria zmniejsza się lub przemija samoistnie w trakcie kontynuacji leczenia. Dane z badań klinicznych i po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu nie wykazały, aby białkomocz poprzedzał wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano wystąpienie krwiomoczu, jednak dane z badań klinicznych wskazują, że częstość jego występowania jest mała.

Działanie na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną, szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe np. bólów mięśni, miopatii (w tym zapalenia mięśni) oraz rzadko rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) zależne od dawki. W większości przypadków miało ono przebieg łagodny, bezobjawowy i przemijający. W razie zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (> 5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4).

Działanie na wątrobę

U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano, podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywności aminotransferaz zależne od dawki. W większości przypadków miało ono przebieg łagodny, bezobjawowy i przemijający.

Po wprowadzeniu do obrotu

Poza wymienionymi powyżej działaniami niepożądanymi, w okresie po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu, obserwowano występowanie:

Zaburzenia układu nerwowego

bardzo rzadko: polineuropatia, utrata pamięci

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia nieznana: kaszel, duszności

Zaburzenia żołądka i jelit nieznana: biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

bardzo rzadko: żółtaczka, zapalenie wątroby

rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej nieznana: zespół Stevensa i Johnsona

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej bardzo rzadko: ból stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych bardzo rzadko: hematuria

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania nieznana: obrzęki.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Bardzo rzadko: ginekomastia

Poniższe działania niepożądane były obserwowane podczas stosowania niektórych statyn:

-    depresja

-    zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne

-    zaburzenia funkcji seksualnych

- w wyjątkowych przypadkach śródmiąższowe zapalenie płuc, szczególnie podczas terapii długotrwałej (patrz punkt 4.4).

Częstotliwość występowania rabdobmiolizy, ciężkich zaburzeń nerek i ciężkich zaburzeń wątroby (objawiających się głównie zwiększonym poziomem aminotransferaz) jest większa po dawce 40 mg.

Dzieci i młodzież

Zwiększenie stężenia kinazy kreatyninowej > 10 x GGN (górna granica normy) i objawy ze strony mięśni występujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane w przeprowadzonym 52-tygodniowym badaniu klinicznym były częstsze wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.4).

Pod innymi względami profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i młodzieży był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u dorosłych.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma ustalonego sposobu postępowania w razie przedawkowania. W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i, jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa ma niewielkie zastosowanie w leczeniu przedawkowania.

5.    WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1    Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA kod ATC: C10A A07

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, czyli narządzie docelowym dla leków zmniejszaj ących stężenie cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL oraz hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek LDL i VLDL.

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna zmniejsza stężenie frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów oraz zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Zmniejsza również stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I (tabela 1). Rozuwastatyna obniża również współczynniki LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.

Tabela 1: Reakcja na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterlemią typu IIa i IIb (uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych)

Dawka

N

LDL-C

Całkowity-C

HDL-C

TG

NonHDL-C

ApoB

ApoA-I

Placebo

13

-7

-5

3

-3

-7

-3

0

5

17

-45

-33

13

-35

-44

-38

4

10

17

-52

-36

14

-10

-48

-42

4

15

*

-52

-37

10

-16

-49

-44

5

20

17

-55

-40

8

-23

-51

-46

5

40

18

-63

-46

10

-28

-60

-54

0

* Interpolowane na podstawie danych dla dawek 5 mg, 10 mg, 20 mg i 40 mg

Działanie lecznicze jest osiągane w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie.

Skuteczność kliniczna

Rozuwastatyna jest skuteczna u pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci lub wieku oraz występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.

Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l).

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki do 40 mg w dawce dobowej (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C<3mmol/l (które jest celem terapii wg zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.

W otwartym badaniu, z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki, oceniano reakcję 42 pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że podawanie rozuwastatyny jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenia triglicerydów oraz że stosowanie jednocześnie z niacyną zwiększa stężenie HDL-C (patrz punkt 4.4).

W przeprowadzonym wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z podwójnie ślepa próbą, z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (definiowane jako ryzyko <10% w przez okres 10 lat w skali Framingham), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), z subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych (stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT- ang.

Carotid Intima Media Thickness) stosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg lub placebo raz na dobę przez okres 2 lat. Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu z placebo -0,0145 mm/rok [przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093, p <0,0001]. Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok - nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p <0,0001)) dla placebo. Nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT i redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów biorących udział w badaniu METEOR było małe, dlatego nie była to reprezentatywna grupa do stosowania rozuwastatyny 40 mg. Dawka 40 mg powinna być przepisywana tylko pacjentom z hipercholesterolemią z dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2).

W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (>50 lat) i kobiet (>60 lat).

Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą kontrolowaną placebo.

Analiza „post-hoc” podgrupy wysokiego ryzyka złożonej z osób z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193). Analiza „post-hoc” w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE >5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie znaczące (p = 0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło

5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były: ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo), ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo) i wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były: zakażenia układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie z placebo), zapalenia noso-gardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo), ból pleców (7,6% w grupie stosującej rozuwastatynę, 6,9% w grupie stosującej placebo) i ból mięśni (7,6% w grupie stosującej rozuwastatynę, 6,6% w grupie stosującej placebo).

Dzieci i młodzież

W podwójnie ślepym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt), a następnie w 40-tygodniowej (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt), otwartej fazie badania, polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny pacjentom w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta przynajmniej rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podawano 5 mg, 10 mg lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo, raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów w wieku 10-13 lat i około 17%, 18%, 40% i 25% było odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 33,8%, 44,6% i 50,0% przez stosowanie rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5 mg, 10 mg i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo.

Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 4.4). Doświadczenie wynikające z badań klinicznych dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest ograniczone, a długoterminowy wpływ rozuwastatyny (>1 roku) na dojrzewanie płciowe jest nieznany. Badanie to (n = 176) nie służyło do porównania rzadko występujących działań niepożądanych produktu leczniczego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu mniej więcej po 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność wynosi około 20%.

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, główne miejsce tworzenia cholesterolu i usuwania frakcji LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%.

Metabolizm

Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (około 10%). W badaniach metabolizmu in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna ma małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.

Głównymi wykrytymi metabolitami są N-demetylowane i laktonowe pochodne. Metabolity N-demetylowane są o około 50% słabiej działające niż rozuwastatyna, a metabolity w postaci laktonów uważa się za nieaktywne klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HGM-CoA.

Wydalanie

Około 90% rozuwastatyny wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawka wchłonięta, jak i nie wchłonięta), natomiast pozostała część wydalana jest z moczem. Około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Czas półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zwiększa się wraz z podawaniem większych dawek. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się przez OATP-C - związek transportowy w błonie komórki wątroby. Jest to ważny związek w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.

Liniowość

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby.

Specjalne grupy pacjentów Wiek i płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności właściwości farmakokinetycznych rozuwastatyny od wieku i płci.

Rasa

U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) oraz C max w porównaniu z rasą kaukaską. U pacjentów rasy indyjskiej występuje 1,3 krotne zwiększenie AUC i C max. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na populacji kaukaskiej i czarnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie.

Niewydolność nerek

W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.

U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u dwóch pacjentów z grupy 8 i 9 punktów w skali Child-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grup mających mniejszą liczbę punktów w skali Child-Pugh. Nie ma danych dotyczących pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh.

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lat nie zostały w pełni określone. Niewielkie badanie farmakokinetyczne dotyczące stosowania rozuwastatyny (podawanej w formie tabletek) przeprowadzone wśród 18 pacjentów pediatrycznych wykazało, iż ekspozycja na działanie leku u pacjentów pediatrycznych jest porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych. Dodatkowo wyniki wskazują, że nie powinno być większych odchyleń dla proporcjonalnych dawek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie prowadzono szczegółowych badań nad wpływem na hERG. Działania niepożądane nie obserwowane w badaniach klinicznych, jednak stwierdzane u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej to: w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny obserwowane u myszy, szczurów oraz w mniejszym stopniu ze zmianami w pęcherzyku żółciowym u psów; zmiany te nie występowały u małp. Dodatkowo po podaniu większych dawek obserwowano działanie uszkadzające jądra u małp i psów. U szczurów obserwowano toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym zmniejszenie wielkości, masy i przeżycia nowonarodzonych szczurów po podaniu dawek toksycznych dla matki, kiedy ekspozycja ustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1    Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Wapnia wodorofosforan bezwodny

Krospowidon

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E 171)

Talk

Lecytyna sojowa Guma ksantan

6.2    Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3    Okres ważności

2 lata.

6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w pudełku tekturowym zawierającym 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6    Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvezdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 20109,20110, 20111, 20112, 20113

9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUZENIA POZWOLENIA

17.05.2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

28.06.2012

17

1

Częstość będzie zależeć od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo > 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w

2

wywiadzie).