Imeds.pl

Symloda 500 Mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Symloda 500 mg, tabletki powlekane

2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg kapecytabiny

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 41 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Różowe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułki (ok 17,1 mm x 8,1 mm) z oznaczeniem „500” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie.

4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania

Produkt Symloda jest wskazany w leczeniu uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) (patrz punkt 5.1).

Produkt Symloda jest wskazany w leczeniu chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (patrz punkt 5.1).

Produkt Symloda jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1).

Produkt Symloda w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) wskazany jest w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny.

Produkt Symloda jest również wskazany w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.

4.2    Dawkowanie i sposób podawania

Produkt Symloda powinien być przepisywany tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Tabletki produktu Symloda należy połykać popijając wodą w ciągu 30 minut po posiłku. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki produktu Symloda w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1250 mg/m2oraz 1000 mg/m2 zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2.

Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1):

Monoterapia

Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak piersi

W monoterapii zalecana dawka początkowa produktu Symloda w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z

2

miejscowozaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m2pc. podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m2 pc.) przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy.

Leczenie skojarzone

Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak żołądka

W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej produktu Symloda do 800-1000mg/m2pc, przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m2pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy (patrz punkt 5.1). Dołączenie do schematu leczenia skojarzonego czynników biologicznych nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej produktu Symloda. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie właściwe nawodnienie oraz leczenie przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują produkt Symloda w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 miesięcy.

Rak piersi

W przypadku kojarzenia z docetakselem, zalecana dawka początkowa produktu Symloda wynosi 1250 mg/m2pc. dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2pc. w 1 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu.

Obliczenia dawki produktu Symloda

Tabela 1: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej produktu Symloda 1250 mg/m2pc.

Dawka 1250 mg/m2 (dwa razy na dobę)

Pełna dawka 1250 mg/m2

Liczba tabletek

150 mg i (lub) 500 mg na jedno podanie (każde podanie powinno mieć miejsce rano i wieczorem)

Dawka

zmniejszona

(75%)

950 mg/m2

Dawka

zmniejszona

(50%)

625 mg/m2

Powierzchnia

ciała

(m2)

Dawka na jedno podanie (mg)

150 mg

500 mg

Dawka na jedno podanie (mg)

Dawka na jedno podanie (mg)

<1,26

1500

-

3

1150

800

1,27 - 1,38

1650

1

3

1300

800

1,39 - 1,52

1800

2

3

1450

950

1,53 - 1,66

2000

-

4

1500

1000

1,67 - 1,78

2150

1

4

1650

1000

1,79 - 1,92

2300

2

4

1800

1150

1,93 - 2,06

2500

-

5

1950

1300

2,07 - 2,18

2650

1

5

2000

1300

>2,19

2800

2

5

2150

1450

Tabela 2: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej produktu Symloda 1000 mg/m2pc

Dawka 1000 mg/m (dwa razy na dobę)

Pełna dawka 1000 mg/m2

Liczba tabletek 150 mg i/lub 500 mg na jedno podanie (każde podanie powinno mieć miejsce rano i wieczorem)

Dawka

zmniejszona

(75%)

750 mg/m2

Dawka

zmniejszona

(50%)

500 mg/m2

Powierzchnia

ciała

(m2)

Dawka na jedno podanie (mg)

150 mg

500 mg

Dawka na jedno podanie (mg)

Dawka na jedno Podanie (mg)

<1,26

1150

1

2

800

600

1,27 - 1,38

1300

2

2

1000

600

1,39 - 1,52

1450

3

2

1100

750

1,53 - 1,66

1600

4

2

1200

800

1,67 - 1,78

1750

5

2

1300

800

1,79 - 1,92

1800

2

3

1400

900

1,93 - 2,06

2000

-

4

1500

1000

2,07 - 2,18

2150

1

4

1600

1050

>2,19

2300

2

4

1750

1100

Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia:

Zalecenia ogólne

Działania toksyczne produktu Symloda mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też wstrzymania podania leku. Pacjentów przyjmujących produkt Symloda należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek produktu Symloda, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie. Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności:

Tabela 3: Schemat zmniejszania dawek produktu Symloda (w cyklu 3-tygodniowym lub terapii ciągłej)

Stopień toksyczności*

Zmiany dawki w okresie podawania leku

Modyfikacja dawki podczas następnego cyklu/podania (% dawki początkowej)

Stopień 1

Dawkowanie bez zmian

Dawkowanie bez zmian

• Stopień 2

1-sze wystąpienie objawu

Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1

100%

2-gie wystąpienie objawu

75%

3-cie wystąpienie objawu

50%

4-te wystąpienie objawu

Odstawić lek na stałe

nie dotyczy

Stopień 3

1-sze wystąpienie objawu

Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1

75%

2-gie wystąpienie objawu

50%

3-cie wystąpienie objawu

Odstawić lek na stałe

nie dotyczy

* Zgodnie z Kryteriami Powszechnego Stopniowania Toksyczności (wersja 1) wg National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wg Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, wersja 3.0. Dla zespołu dłoniowo-podeszwowego oraz hiperbilirubinemii, patrz punkt 4.4.

Stopień toksyczności*

Zmiany dawki w okresie podawania leku

Modyfikacja dawki podczas następnego cyklu/podania (% dawki początkowej)

Stopień 4

1-sze wystąpienie objawu

Odstawić lek na stałe

lub

jeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym

interesie chorego należy przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1

50%

2-gie wystąpienie objawu

Odstawić lek na stałe

nie dotyczy


Hematologia: Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 109/l i (lub) liczbą trombocytów <100 x 109/l nie powinni być leczeni kapecytabiną. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 109/l lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 109/l leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane.

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania produktu Symloda w cyklu 3-tvgodniowvm w połączeniu z innymi lekami:

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania produktu Symloda w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi lekami powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla produktu Symloda oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego leków stosowanych w kombinacji.

Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania produktu Symloda lub leków stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich leków do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia.

W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiną, leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka leku stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku.

Jeżeli należy na stałe odstawić lek(-i) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie produktu Symloda można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia.

To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych.

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania produktu Symloda w terapii ciągłej w połączeniu z innymi lekami:

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania produktu Symloda w terapii ciągłej w połączeniu z innymi lekami powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla produktu Symloda oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego leku/leków stosowanego w kombinacji.

Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach chorych:

Zaburzenia czynności wątroby: brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku upośledzenia czynności wątroby spowodowanej marskością lub zapaleniem wątroby.

Zaburzenia czynności nerek: Produkt Symloda jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia, wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m2. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia, nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1000 mg/m2. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51-80 ml/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku. Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej Tabelą 3. Jeśli obliczony klirens kreatyniny zmniejszy się podczas leczenia poniżej 30 ml/min, należy przerwać stosowanie produktu Symloda. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również „Pacjenci w wieku podeszłym” poniżej).

Nie ma doświadczenia w stosowaniu leku u dzieci (poniżej 18. roku życia).

Pacjenci w wieku podeszłym:

W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym. Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku >60 lat, niż u pacjentów młodszych.

Gdy kapecytabina była stosowana w skojarzeniu z innymi lekami, u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku >60 lat.

-    W leczeniu skojarzonym z docetakselem: u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz działań niepożądanych 3. i 4. stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki produktu Symloda do 75% (950 mg/m2pc. dwa razy na dobę). Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej produktu Symloda w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę produktu Symloda można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m2pc. dwa razy na dobę.

- W leczeniu skojarzonym z irynotekanem: u pacjentów w wieku powyżej 65 lat zaleca się zmniejszenie dawki początkowej produktu Symloda do 800 mg/m2 dwa razy na dobę.

4.3 Przeciwwskazania

Ciężkie i nietypowe reakcje na leczenie fluoropirymidynami w wywiadzie.

Nadwrażliwość na kapecytabinę lub którykolwiek ze składników produktu wymienionych w punkcie 6.1 lub fluorouracyl.

Pacjenci ze znanym niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).

Okres ciąży i laktacji.

Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia.

Ciężka niewydolność wątroby.

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min).

Leczenie sorywudyną lub jej analogami np. brywudyną (patrz punkt 4.5).

Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów wykorzystywanych w kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego produktu nie należy stosować.

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone.

Biegunka. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień/dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4. stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

Odwodnienie: Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie produktu Symloda powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane. Nie należy wznawiać leczenia kapecytabiną, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2).

Zespół dłoniowo-podeszwowy (określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy). Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta.

Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta.

Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3. to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie produktu Symloda powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny.

Kardiotoksyczność. Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z ciężką chorobą serca, arytmią i chorobą wieńcową w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Hipo- lub hiperkalcemia. Hipo - lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo - lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8).

Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do mózgu lub neuropatii (patrz punkt 4.8).

Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe. Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną.

Leczenie lekamiprzeciwzakrzepowymipochodnymi kumaryny. W badaniu klinicznym interakcji lekowych z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania układu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę. Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby. Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się <3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszy się <2,5 x GGN.

Zaburzenia czynności nerek. Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3).

Jako, że produkt leczniczy zawiera bezwodną laktozę jako substancję pomocniczą, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi było przeprowadzane tylko z udziałem dorosłych.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi:

Leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny: Opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną i jednocześnie przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon.

Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny.

W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4. Pacjenci leczeni kapecytabiną przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych.

Fenytoina: W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy.

Kwas foliowy: Wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu foliowego wykazały, że kwas foliowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednakże kwas foliowy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jej toksyczność: maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanej w monoterapii według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m2pc. na dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m2 pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę).

Sorywudyna i pochodne: opisano istotną klinicznie interakcję między sorywudyną i 5-FU wynikającą z hamowania dehydrogenazy dihydropirymidynowej przez sorywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też produktu Symloda nie wolno stosować jednocześnie z sorywudyną lub jej pochodnymi, takimi jak brywudyna (patrz punkt 4.3). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni pomiędzy zakończeniem leczenia sorywudyną lub jej pochodnymi, takimi jak brywudyna, a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną.

Leki zobojętniające: badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL).

Allopurynol: obserwowano interakcje między allopurynolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurynolu z kapecytabiną.

Interakcja z cytochromem P-450: na temat informacji o potencjalnych interakcjach z izoenzymami 1A2, 2C9 i 3A4, patrz interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny.

Interferon alfa: maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawanej jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m2 pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m2 pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m2pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii.

Radioterapia: maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii podawanej według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m2 na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2000 mg/m2 na dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii.

Oksaliplatyna: nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.

Bewacyzumab: nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny.

Interakcje z pokarmem: we wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny (patrz punkt 5.2).

4.6    Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w okresie rozrodczym

Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia produktem Symloda. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia produktem Symloda, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu.

Ciąża

Nie prowadzono badań nad stosowaniem produktu Symloda u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że produkt Symloda podawany u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W

9

badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała śmiertelność zarodków oraz wykazywała działanie teratogenne. Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Produktu Symloda nie należy stosować w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy produkt Symloda przenika do mleka ludzkiego. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną.

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Symloda ma niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.

4.8    Działania niepożądane

a.    Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny jest oparty na danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w populacjach leczenia uzupełniającego raka jelita grubego są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności: patrz punkt 5.1.

Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, bóle brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość.

b.    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie lub potencjalnie związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych leku przyjęto następujące przedziały: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10) i niezbyt często (>1/1 000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Symloda w monoterapii:

Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796). Każde działanie niepożądane leku zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych.

Tabela 4: Wykaz działań niepożądanych leku występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii

Układ/narząd

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Wszystkie stopnie

Wszystkie stopnie

Ciężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotne medycznie

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

zakażenia wirusem

opryszczki,

zapalenia

nosowej części gardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych

posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo-jelitowy, zakażenia grzybicze, zakażenia, ropień zęba

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

-

-

tłuszczak

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

neutropenia,

niedokrwistość

gorączka

neutropeniczna,

pancytopenia,

granulocytopenia,

trombocytopenia,

leukopenia,

niedokrwistość

hemolityczna,

zwiększenie wartości

INR (międzynardowy

współczynnik

znormalizowany)/

zwiększony czas

protrombinowy

Zaburzenia układu immunologicznego

-

-

nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

jadłowstręt

odwodnienie, zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie masy ciała

cukrzyca,

hipokaliemiazaburzenia

łaknienia,

niedożywienie,

hipertriglicerydemia,

Zaburzenia psychiczne

bezsenność, depresja

stan splątania, napady paniki, nastrój przygnębienia, zmniejszenie libido

Zaburzenia układu nerwowego

bóle głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku

afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa

Układ/narząd

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Wszystkie stopnie

Wszystkie stopnie

Ciężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotne medycznie

Zaburzenia oka

zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka

zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

-

-

zawroty głowy, bóle uszu

Zaburzenia serca

niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa,

niedokrwienie mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca

Zaburzenia naczyniowe

zakrzepowe zapalenie żył

zakrzepica żył

głębokich,

nadciśnienie,

wybroczyny

punkcikowate,

niedociśnienie,

uderzenia gorąca,

obwodowe uczucie

zimna

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

duszność, krwawienie z nosa, kaszel, wodnisty wyciek z nosa

zatorowość płucna, odma płucna, krwioplucie, astma, duszność wysiłkowa

Zaburzenia żołądka i jelit

biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, bóle brzucha

krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcia, bóle w górnej części brzucha, objawy dyspeptyczne, wzdęcia, suchość w ustach

niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, bóle w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie okrężnicy, krew w stolcu

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

hiperbilirubinemia, odchylenia wyników testów wątrobowych

żółtaczka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej

wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd,

hiperpigmentacja

owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień

Układ/narząd

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Wszystkie stopnie

Wszystkie stopnie

Ciężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotne medycznie

skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci

dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

bóle kończyn, bóle pleców, bóle stawów

obrzęk stawów, bóle kości, bóle twarzy, sztywność mięśniowo-szkieletowa, osłabienie mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

wodonercze, nietrzymanie moczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

-

-

krwawienia z narządów rodnych

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

zmęczenie

astenia

gorączka, letarg, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej

obrzęki, dreszcze, objawy grypopodobne, sztywnienie mięśni, zwiększenie temperatury ciała

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

pęcherz,

przedawkowanie

Produkt Symloda w leczeniu skojarzonym:

Tabela 5 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii (patrz tabela 4). Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo po monoterapii innymi lekami użytymi w leczeniu skojarzonym (w literaturze i (lub) w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego).

Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu leku użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny.

Tabela 5: Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną.

Układ/narząd

Bardzo częste

Częste

Wszystkie stopnie

Wszystkie stopnie

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, +zakażenie, opryszczka wargowa

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

+neutropenia, +leukopenia,

+niedokrwistość, +gorączka

neutropeniczna,

małopłytkowość

depresja szpiku kostnego, gorączka neutropeniczna

Zaburzenia układu immunologicznego

nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

zmniejszenie łaknienia

hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia

Zaburzenia psychiczne

zaburzenia snu, niepokój

Zaburzenia układu nerwowego

zaburzenia smaku, parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłowe odczuwanie smaku, bóle głowy

neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica

Zaburzenia oka

nadmierne łzawienie

zaburzenia widzenia, zespół suchego oka, ból oka, zaburzenie widzenia, nieostre widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

szumy uszne, niedosłuch

Zaburzenia serca

migotanie przedsionków, niedokrwienie/zawał serca

Zaburzenia naczyniowe

obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze,

+zatorowość i zakrzepica

uderzenia gorąca, hipotonia, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, zapalenie żyły

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

ból gardła, zaburzenia czucia w obrębie gardła

czkawka, ból gardła i krtani, dysfonia

Zaburzenia żołądka i jelit

zaparcia, niestrawność

krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka, wzdęcia, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, krwawienie

Układ/narząd

Bardzo częste

Częste

Wszystkie stopnie

Wszystkie stopnie

z odbytnicy, bóle w podbrzuszu, pieczenie w jamie ustnej, zaburzenia czucia w okolicy ust, niedoczulica

okolicy ust, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

-

zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

łysienie, zaburzenia dotyczące paznokci

nadmierna potliwość, wysypka rumieniowa, pokrzywka, poty nocne

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn

ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk, osłabienie mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

krwiomocz, białkomocz, spadek klirensu nerkowego kreatyniny, bolesne oddawanie moczu (dyzuria)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania leku

g+orączka, osłabienie, +senność, nietolerancja temperatur

zapalenie błony śluzowej, bóle kończyn, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy

grypopodobne, +gorączka, reakcja związana z podaniem wlewu, reakcja w miejscu iniekcji, ból w miejscu podania wlewu, ból w miejscu iniekcji

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

-

stłuczenia


+Dla każdego terminu częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych stopnia 3-4. Działania niepożądane są dodawane według najwyższej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem leczenia skojarzonego.

Doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu

Następujące dodatkowe działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania produktu po wprowadzeniu go do obrotu:

-    Bardzo rzadko: zwężenie przewodu łzowego

-    Bardzo rzadko: niewydolność wątroby oraz cholestatyczne zapalenie wątroby zostały odnotowane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

-    Bardzo rzadko: migotanie komór, wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrzpunkt 4.4):

W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m2 dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie, w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/ docetakselu częstość ta wynosiła 63%. W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m2 podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem

15


kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%.

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że HFS (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201,288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus >1).

Biegunka (patrz punkt 4.4):

Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%.

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach.

Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4):

Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe.

Encefalopatia:

Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie kapecytabiny w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%.

d. Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2):

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w grupie pacjentów w wieku >60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat. U pacjentów w wieku >60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat.

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.

Płeć

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.

Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2):

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n=59)] (patrz punkt 5.2). Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek.

4.9 Przedawkowanie

Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie śluzówek, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.

5.    WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1    Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki (antymetabolity), kod ATC: L01BC06

Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel.

Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU.

Rak okrężnicy oraz rak jelita grubego i odbytnicy:

Leczenie uzupełniające kapecytabiną w monoterapii u chorych na raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III w grupie pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) zapewnia uzasadnienie dla stosowania kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy (badanie XACT, M66001). W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono w sposób

17

randomizowany do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m2dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku, przy czym lek podano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/mleukoworyny iv., po czym podawano 5-FU w bolusie 425 mg/m2 iv., w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie). Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna terapii iv. 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne: porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77 - 1,01; p = 0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74 - 1,01; p = 0,060). Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła

6,9 roku. W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Cox wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV w bolusie. Następujące czynniki zostały prospektywnie wzięte pod uwagę w analizie statystycznej podczas włączania do tego modelu: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj. W populacji wszystkich zrandomizowanych pacjentów kapecytabina wykazała przewagę nad 5-FU/LV zarówno dla czasu wolnego od progresji choroby (HR: 0,849: 95% CI 0,739 - 0,976 p = 0,0212) jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828: 95% CI 0,705 - 0,971 p = 0,0203).

Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy

Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III u chorych na raka okrężnicy w stadium III (stadium C według Dukes’a) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie NO16968). W tym badaniu 944 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej 3-tygodniowymi cyklami przez 24 tygodnie kapecytabiną (1000 mg/m2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie), natomiast 942 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej bolusem 5-FU i leukoworyną. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - DFS w populacji ITT wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0.0045). 3-letni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla 5-FU/LV. Analiza wyników drugorzędowego punktu końcowego - RFS wykazała podobne do powyższych rezultaty z HR =0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0.0024) dla schematu XELOX w porównaniu do 5-FU/LV. W grupie otrzymującej schemat XELOX wykazano trend w kierunku poprawy OS z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), co oznacza 13% redukcję ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w porównaniu do 74% dla 5-FU/LV. Mediana czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe dane dotyczące skuteczności, wyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS. Odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu występowania zdarzeń niepożądanych był wyższy w grupie, która otrzymywała schemat XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała monoterapię 5-FU/LV (9%) w populacji ITT.

Leczenie kapecytabiną w monoterapii raka_jelita grubego z_przerzutami

Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych III fazy (SO14695; SO14796) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniach tych 603 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m2pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1-tygodniowa przerwa, które prowadzono w cyklach 3-tygodniowych). 604 pacjentów było randomizowanych do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m2pc. leukoworyny dożylnie a następnie bolus 425 mg/m2pc. 5-FU, w dniach od 1. do 5., co 28 dni). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych stwierdzony wśród wszystkich randomizowanych chorych (ocena badacza) wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); <0,0002. Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny, stosowanej w monoterapii ze skojarzonymi schematami chemioterapii pierwszego rzutu w raku jelita grubego.

Leczenie skojarzone w leczeniu_pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z_przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają słuszność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami. Badanie składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: XELOX lub FOLFOX-4, i następującego po nim badania według schematu 2x2, w którym 1401 pacjentów randomizowano do czterech grup otrzymujących różne leczenie: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab oraz FOLFOX-4 i bewacyzumab. Tabela 6 zestawia schematy leczenia.

Tabela 6: Schematy terapeutyczne w badaniu NO16966 (mCRC)

Leczenie

Dawka początkowa

Schemat terapeutyczny

FOLFOX-4

lub

FOLVOX-4 + Bewacyzumab

Oksaliplatyna

Leukoworyna

5-Fluorouracyl

85 mg/m2 iv. 2 h

200 mg/m2 iv. 2 h

400 mg/m2 iv. bolus, następnie 600 mg/miv. 22 h

Oksaliplatyna dnia 1, co 2 tygodnie

Leukoworyna dnia 1 i 2, co 2 tygodnie

5-fluorouracyl iv. bolus/wlew, dnia 1 i 2, co 2 tygodnie

Placebo lub Bewacyzumab

5 mg/kg iv. 30-90 minut

Dzień 1, przed FOLFOX-4, co 2 tygodnie

XELOX lub

XELOX+

Bewacyzumab

Oksaliplatyna

Kapecytabina

130 mg/m2 iv. 2 h

1000 mg/m2 doustnie dwa razy na dobę

Oksaliplatyna dnia 1, co 3 tygodnie

Kapecytabina doustnie dwa razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1 tydzień przerwy w leczeniu)

Placebo lub Bewacyzumab

7,5 mg/kg iv. 30-90 minut

Dzień 1, przed XELOX, co 3 tygodnie

5-Fluorouracyl: iv. bolus natychmiast po podaniu leukoworyny

W ogólnym porównaniu wykazano, że efekt leczenia w ramionach zawieraj ących XELOX był nie gorszy od efektu leczenia w ramionach zawierających FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby w populacji zakwalifikowanej do badania oraz w populacji ITT (intent-to-treat) (patrz Tabela 7). Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz Tabela 7). Porównanie XELOX z bewacyzumabem vs. FOLFOX-4 z bewacyzumabem było pierwotnie zaplanowaną analizą badawczą. W tym porównaniu podgrup terapeutycznych, XELOX z bewacyzumabem był podobny do FOLFOX-4 z bewacyzumabem pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby (współczynnik ryzyka 1,01: 97,5% CI 0,84 - 1,22). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 1,5 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnym 1 roku są również przedstawione w Tabeli 7. Analiza czasu przeżycia wolnego od progresji dla populacji pacjentów w trakcie leczenia nie potwierdziła jednak wyników ogólnej analizy PFS i OS: współczynnik ryzyka dla schematu XELOX vs. FOLFOX-4 wyniósł 1,24 przy 97,5% CI 1,07 - 1,44. Chociaż analizy czułości wykazują, że różnice w schematach podawania chemioterapii oraz czasach pomiaru parametrów guza mają wpływ na analizę PFS w populacji pacjentów w trakcie leczenia, pełnego wytłumaczenia tego wyniku nie znaleziono.

Tabela 7: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16966

*EPP=

ANALIZA P]

1ERWOTNA

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

XELOX+BV

FOLFOX-4+BV

(EPP*: N=967;

[rr**: N=1017)

(EPP*: N =

= 937; ITT**: N= 1017)

Populacja

Mediana czasu do zdarzenia (dni)

HR

(97.5% CI)

Parametr: Czas wolny od progresji choroby

EPP

241

259

1,05 (0.94; 1,18)

ITT

244

259

1,04 (0,93; 1,16)

Parametr: Czas przeżycia całkowitego

EPP

577

549

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

581

553

0,96 (0.83; 1,12)

DODATKOWY 1 ROK OBSERWACJI

Populacja

Mediana czasu do zdarzenia (dni)

HR

(97.5% CI)

Parametr: Czas wolny od progresji choroby

EPP

242

259

1,02 (0.92; 1,14)

ITT

244

259

1,01 (0,91; 1,12)

Parametr: Czas przeżycia całkowitego

EPP

600

594

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

602

596

0,99 (0.88; 1,12)

populacja zakwalifikowana do badania; **E

T= populacja „intent-to-treat”

Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m2 przez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n=410) lub do ramienia z zastosowaniem leczenia skojarzonego (n=410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1250 mg/m2 dwa razy na dobę przez 14 dni), irynotekan w drugim rzucie (350 mg/m2 pierwszego dnia) oraz w trzecim rzucie skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m2 dwa razy na dobę przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m2 pierwszego dnia). Na leczenie skojarzone składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1000 mg/m2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m2 pierwszego dnia) (XELIRI) oraz kapecytabina w drugim rzucie (1000 mg/m2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m2 pierwszego dnia). Wszystkie cykle terapeutyczne trwały 3 tygodnie. W pierwszym rzucie leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji ITT (intent-to-treat) wyniosła 5,8 miesiąca (95%CI 5,1 - 6,2 miesiąca) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95%CI 7,0 - 8,3 miesiąca; p=0,0002) w przypadku terapii schematem XELIRI.

Dane z analizy przejściowej wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO KRK0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/mprzez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 115 pacjentów przydzielono losowo do leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem (XELIRI) i bewacyzumabem: kapecytabina (800 mg/m2 dwa razy na dobę przez dwa tygodnie a następnie 7-dniowa przerwa), irynotekan (200 mg/m2 jako 30 minutowy wlew pierwszego dnia cyklu co 3 tygodnie) oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg jako 30-90 minutowy wlew pierwszego dnia cyklu co 3 tygodnie); 118 pacjentów przydzielono losowo do leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem: kapecytabina (1000 mg/m2 dwa razy na dobę przez dwa tygodnie a następnie 7-dniowa przerwa), oksaliplatyna (130 mg/m2jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia cyklu co 3 tygodnie) oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg jako 30-90 minutowy wlew pierwszego dnia cyklu co 3 tygodnie). Przeżycie wolne od progresji choroby 6. miesiącu w populacji ITT (intent-to-treat) wyniosło 80% (XELIRI plus bewacyzumab) vs. 74% (XELOX plus bewacyzumab). Całkowity współczynnik odpowiedzi (odpowiedź całkowita i częściowa) wyniósł 45% (XELOX plus bewacyzumab) vs. 47% (XELIRI plus bewacyzumab).

Leczenie skojarzone w leczeniu drugiego rzutu raka _jelita grubego i odbytnicy z_przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16967) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu tym 627 pacjentów z rakiem jelita grubego i (lub) odbytnicy z przerzutami, leczonych wcześniej irynotekanem w skojarzeniu z fluoropirymidynami jako terapią pierwszego rzutu, przydzielono losowo do leczenia schematem XELOX lub FOLFOX-4. Dawkowanie w schematach XELOX i FOLOFOX-4 (bez placebo i bewacyzumabu) przedstawiono w Tabeli 6. Wykazano, że XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, w populacji zgodnej z protokołem badania oraz ITT (intent-to-treat) (patrz Tabela 8). Wyniki pokazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz Tabela 8). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 2,1 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnych 6 miesiącach są również przedstawione w Tabeli 8.

Tabela 8: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16967

ANALIZA PIERWOTNA

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Populacja

Mediana czasu do zdarzenia (dni)

HR

(95% CI)

Parametr: Czas wolny od progresji choroby

PPP

ITT

154

144

168

146

1,03 (0.87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)

Parametr: Czas przeżycia całkowitego

PPP

ITT

388

363

401

382

1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0.87; 1,23)

DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI

Populacja

Mediana czasu do zdarzenia (dni)

HR

(95% CI)

Parametr: Czas wolny od progresji choroby

PPP

ITT

154

143

166

146

1,04 (0.87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)

Parametr: Czas przeżycia całkowitego

PPP

ITT

393

363

402

382

1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0.86; 1,21)

*PPP= populacja spełniającej kryteria protokołu badania; **ITT= populacja „intent-to-treat”

Zaawansowany rak żołądka:

Dane pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032). W badaniu tym 160 pacjentów włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1000 mg/m2pc. 2 razy na dobę przez

2    tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i cisplatyną (80 mg/m2 pc. jako 2-godzinny wlew co

3    tygodnie). Łącznie 156 pacjentów zrandomizowano do leczenia 5-FU (800 mg/m2pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) i cisplatyną (80 mg/m2pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie). Kapecytabina w skojarzeniu z cisplatyną okazała się nie gorsza od terapii 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne 0,81; 95% CI 0,63 - 1,04). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,6 mies.(kapecytabina + cisplatyna) vs. 5,0 mies. (5-FU + cisplatyna). Współczynnik ryzyka (hazard ratio) czasu przeżycia (czas przeżycia całkowitego) był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia wolnego od progresji (HR 0.85; 95%

CI 0.64 - 1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 mies. (kapecytabina + cisplatyna) vs. 9,3 mies. (5-FU + cisplatyna).

Dane pochodzące z randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania III fazy, porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oksaliplatynę z cisplatyną w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2). W badaniu tym 1002 pacjentów zostało zrandomizowanych według schematu 2x2 do jednego z następujących 4 ramion:

-    ECF: epirubicyna (50 mg/m2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny).

-    ECX: epirubicyna (50 mg/m2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy).

-    EOF: epirubicyna (50 mg/m2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny).

-    EOX: epirubicyna (50 mg/m2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy).

Wstępna analiza dotycząca skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania (per protocol population) wykazała, że biorąc pod uwagę parametr przeżycia całkowitego, kapecytabina nie jest gorsza od 5-FU (hazard ratio 0,86: 95% CI: 0,8 - 0,99) oraz że oksaliplatyna nie jest gorsza od cisplatyny (hazard ratio 0,92: 95% CI: 0,80 - 1,1) w badanych schematach. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,9 mies. w przypadku schematów zawierających kapecytabinę oraz 9,6 mies. w przypadku schematów zawierających 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,0 mies. w przypadku schematów zawierających cisplatynę oraz 10,4 mies. w przypadku schematów zawierających oksaliplatynę.

Kapecytabina była również stosowana w kombinacji z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jego aktywność w leczeniu zaawansowanego raka żołądka.

Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy i zaawansowany rak żołądka: metaanaliza Metaanaliza 6 badań klinicznych (badania SO1469, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) potwierdza zasadność zastępowania 5-FU w monoterapii i leczeniu skojarzonym raka żołądkowo-jelitowego przez kapecytabinę. Analiza zbiorcza obejmowała informacje o 3097 pacjentach leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 3074 pacjentach leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 683 dni (95% CI: 646; 715) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Współczynnik ryzyka (hazard ratio) dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) potwierdzając, że schematy zawierające kapecytabinę są skuteczniejsze niż schematy zawierające 5-FU.

Rak piersi:

Leczenie skojarzone kapecytabiną i docetakselem w miejscowo zaawansowanym raku piersi lub raku piersi z przerzutami

Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym 255 pacjentek włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m2pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i docetakselem (75 mg/m2pc. jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie). 256 pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m2pc. w postaci 1 godzinnego wlewu raz na 3 tygodnie). Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie kapecytabina+docetaksel (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych w całej randomizowanej populacji (ocena badaczy) wyniósł 41,6% (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie kapecytabina + docetaksel (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 186 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii).

Leczenie kapecytabiną w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów, po chemioterapii zawierającej antracykliny i u osób, u których stosowanie antracyklin jest niewskazane Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy uzasadniają stosowanie kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami leczenia zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin. W badaniach tych łącznie leczono 236 pacjentek z zastosowaniem kapecytabiny (1250 mg/m2pc., dwa razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1 tydzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20%

(pierwsze badanie kliniczne) i 25% (drugie badanie kliniczne). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana przeżyć wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni.

Wszystkie wskazania:

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że pacjenci, którzy doświadczyli zespołu ręka-stopa (HFS), mieli dłuższy czas przeżycia całkowitego niż pacjenci, u których ten zespół nie wystąpił: mediana czasu przeżycia całkowitego 1100 dni (95% CI 1007; 1200) vs 691 dni (95% CI 638; 754) przy współczynniku HR wynoszącym 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

5.2    Właściwości farmakokinetyczne

2

Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek 502-3514 mg/m pc./dobę. Stężenia kapecytabiny, 5’-deoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR) i 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Wartości AUC dla 5-FU były o 30%-35% większe w 14. dniu. Z powodu nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla czynnego metabolitu, redukcja dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki.

Wchłanianie: kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu, następnie jest przekształcana w metabolity 5’-DFCR i 5’-DFUR. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, co jednak tylko nieznacznie wpływa na wielkość AUC metabolitów: 5’-DFUR i 5-FU. W 14. dniu podawania po posiłku w dawce 1250 mg/m2pc. najwyższe stężenia w surowicy (Cmaxw pg/ml) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio: 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46. Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (Tmax w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUC o-<» w pg^h/ml wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3.

Wiązanie z białkami: badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU wiążą się z białkiem, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%.

Metabolizm: kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5’-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5’-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5’-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase). Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w tkankach zdrowych, aczkolwiek zwykle w niższym stężeniu. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do wyższego stężenia leku w tkankach guza. W przypadku guzów jelita grubego i odbytnicy powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu guza. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego i odbytnicy w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu leku wynosił 3,2 (w zakresie od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9; n=8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (w zakresie 3,0 do 25,8; n=8). Aktywność fosforylazy tymidynowej okazała się być 4-krotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego i odbytnicy w stosunku do otaczających tkanek prawidłowych. Wyniki badań immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu guza, jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej.

5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD), do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień piramidynowy co powoduje powstanie kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie P-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do a-fluoro-P-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4).

Wydalanie: Okres połowicznego wydalania (ti/2 w godzinach) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie ze stolcem jest minimalne (2,6%).Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.

Leczenie skojarzone: Badania I fazy oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i vice versa wykazały brak wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (Cmax i AUC) i brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5’ - DFUR.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach: Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne 505 pacjentów leczonych kapecytabiną z powodu raka jelita grubego i odbytnicy w dawce 1250 mg/m2pc. dwa razy na dobę. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę 5-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg. skali Karnowsky; oraz stężenia: bilirubiny, albumin i aktywności AspAT i AlAT.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów: Zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą się zwiększać w porównaniu z chorymi z prawidłową czynnością tego narządu. Brak jest danych farmakokinetycznych na temat chorych z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci z niewydolnością nerek: W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek, nie stwierdzono wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Stwierdzono, że klirens kreatyniny ma wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na 5’-DFUR (35% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej) i na FBAL (114% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej). FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego.

Pacjenci w wieku podeszłym: W oparciu o wyniki populacyjnych badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27. do 86. roku życia) oraz z uwzględnieniem 234 (46%) chorych w wieku co najmniej 65 lat, nie stwierdzono wpływu wieku chorych na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano wzrost AUC dla FBAL wraz z wiekiem (20% wzrost wieku chorego powodował 15% wzrost AUC dla FBAL). Wzrost ten jest prawdopodobnie spowodowany zmianami czynności nerek.

Czynniki etniczne: Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m pc. podawanej dwa razy na dobę przez 14 dni, chorzy Japończycy (n=18) mieli około 36% mniejsze Cmax i 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny niż chorzy rasy kaukaskiej (n=22). Pacjenci japońscy mieli również około 25% mniejsze Cmax i 34 mniejsze AUC dla FBAL niż chorzy rasy kaukaskiej. Znaczenie kliniczne tych różnic nie jest znane. Nie stwierdzono znaczących różnic w przypadku ekspozycji na inne metabolity (5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych codzienne doustne podawanie kapecytabiny małpom Cynomolgus i myszom powodowało objawy toksyczne ze strony układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego, typowe dla fluoropirymidyn. Objawy te były odwracalne. Po podaniu kapecytabiny obserwowano objawy toksyczności ze strony skóry, charakteryzujące się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Nie stwierdzano toksyczności ze strony wątroby i OUN. Toksyczność wobec układu sercowo-naczyniowego (np. wydłużenie odcinka PR i QT) obserwowano u małp Cynomolgus po podaniu dożylnym (100 mg/kg mc.), ale nie po wielokrotnym podawaniu doustnym (1379 mg/m2pc./dobę).

W dwuletnich badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego kapecytabiny.

Podczas standardowych badań nad wpływem leku na płodność, u samic myszy otrzymujących kapecytabinę, obserwowano zaburzenie płodności; efekt ten ustępował jednak po okresie przerwy w stosowaniu leku. Dodatkowo, podczas badań 13-tygodniowych stwierdzono atrofię i zmiany zanikowe organów płciowych u samców myszy; które jednak ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu leku.

W badaniach embriotoksyczności i teratogenności u myszy stwierdzano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów i działania teratogennego. W przypadku podawania wysokich dawek u małp występowały poronienia i śmierć płodów, ale nie obserwowano działania teratogennego.

Nie stwierdzono mutagennego działania kapecytabiny w badaniach in vitro wobec bakterii (test Amesa) lub komórek ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT). Jednak, podobnie do innych analogów nukleozydowych (np. 5-FU), kapecytabina była klastogenna (powodowała przerwania chromosomów) w badaniach na ludzkich limfocytach (in vitro): obserwowano także dodatni trend w wynikach testu mikrojąderkowego na szpiku kostnym myszy (in vivo).

6.    DANE FARMACEUTYCZNE

6.1    Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Hypromeloza 6 cps (E 464) Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E 572)

Otoczka tabletki:

Hypromeloza 15 cp (E 464)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 6000

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2    Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3    Okres ważności

2 lata.

6.4    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania Rodzaj: blistry PVC/PVDC/Aluminium.

Zawartość 120 tabletek powlekanych.

6.6    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

SymPhar Sp. z o.o. ul. Włoska 1 00-777 Warszawa Polska

8.    NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10.    DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

26