Imeds.pl

Sympion 30 Mg

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sympion, 15 mg, tabletki Sympion, 30 mg, tabletki Sympion, 45 mg, tabletki

2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Sympion, 15 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 15 mg pioglitazonu (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza: 33,031 mg laktozy jednowodnej w 1 tabletce.

Sympion, 30 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 30 mg pioglitazonu (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza: 66,062 mg laktozy jednowodnej w 1 tabletce.

Sympion, 45 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 45 mg pioglitazonu (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza: 99,090 mg laktozy jednowodnej w 1 tabletce.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Sympion, 15 mg, tabletki

Białe lub białawe, okrągłe, płaskie tabletki niepowlekane ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym napisem ‘15’ na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie.

Średnica: 5,20 ± 0,25mm (4,95 mm do 5,45 mm).

Sympion, 30 mg, tabletki

Białe lub białawe, okrągłe, płaskie tabletki niepowlekane ze ściętymi krawędziami, z linią do podziału na obu stronach.

Średnica: 7,00 ± 0,25 mm (6,75 mm do 7,25 mm). Tabletkę można podzielić na połowy.

Sympion, 45 mg, tabletki

Białe lub białawe, okrągłe, płaskie tabletki niepowlekane ze ściętymi krawędziami, z wytłoczoną linią do podziału w kształcie ‘T’ na obu stronach.

Średnica: 8,60 ± 0,25 mm (8,35 mm do 8,85 mm). Tabletkę można podzielić na trzy części.

4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania

Pioglitazon wskazany jest jako leczenie drugiego lub trzeciego rzutu cukrzycy typu 2.: w monoterapii:

-    u dorosłych pacjentów (zwłaszcza u pacjentów z nadwagą), u których nie można

wystarczająco kontrolować glikemii za pomocą diety i aktywności fizycznej, i u których nie można stosować metforminy, ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję;

w dwulekowej terapii doustnej w skojarzeniu z:

-    metforminą, u dorosłych pacjentów (zwłaszcza u pacjentów z nadwagą), u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo stosowania w monoterapii maksymalnych tolerowanych dawek metforminy;

-    pochodną sulfonylomocznika, tylko u dorosłych pacjentów z nietolerancją metforminy lub u których metformina jest przeciwwskazana; u pacjentów, u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo stosowania w monoterapii maksymalnych tolerowanych dawek pochodnej sulfonylomocznika;

w trzylekowej terapii doustnej w skojarzeniu z:

-    metforminą i pochodną sulfonylomocznika, u dorosłych pacjentów (zwłaszcza u pacjentów z nadwagą) u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo stosowania dwulekowej terapii doustnej.

Pioglitazon jest również wskazany w leczeniu skojarzonym z insuliną w cukrzycy typu 2. u dorosłych pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii za pomocą insuliny, którzy nie mogą stosować metforminy ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję (patrz punkt 4.4).

Po rozpoczęciu leczenia pioglitazonem, pacjentów należy poddać ponownemu badaniu po 3 do 6 miesiącach w celu oceny odpowiedzi na leczenie (np. obniżenie wartości HbA1c). U pacjentów, którzy nie wykazują wystarczającej reakcji na leczenie, pioglitazon należy odstawić. Ze względu na potencjalne ryzyko związane z długotrwałym leczeniem, lekarze przepisujący produkt leczniczy w trakcie kolejnych rutynowych wizyt powinni oceniać, czy leczenie pioglitazonem jest nadal korzystne (patrz punkt 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie

Leczenie pioglitazonem można rozpocząć od dawki 15 mg lub 30 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 45 mg raz na dobę.

W przypadku leczenia skojarzonego z insuliną, po rozpoczęciu leczenia pioglitazonem można kontynuować podawanie aktualnie stosowanej dawki insuliny. Jeśli u pacjenta wystąpi hipoglikemia, należy zmniejszyć dawkę insuliny.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczna zmiana dawki leku u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Lekarz powinien rozpocząć leczenie od najmniejszej dostępnej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększać, w szczególności gdy pioglitazon jest stosowany w skojarzeniu z insuliną (patrz punkt 4.4 „Retencja płynów i niewydolność serca”).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna zmiana dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; klirens kreatyniny > 4 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów dializowanych, dlatego nie należy stosować pioglitazonu u tych pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie należy stosować pioglitazonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Sympion u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Pioglitazon w postaci tabletek należy przyjmować doustnie raz na dobę w czasie posiłku lub między posiłkami. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody.

4.3    Przeciwwskazania

Pioglitazon jest przeciwwskazany u pacjentów:

-    z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

-    z występującą obecnie lub w wywiadzie niewydolnością serca (stopień I-IV wg klasyfikacji NYHA);

-    z zaburzoną czynnością wątroby;

-    z kwasicą ketonową;

-    z występującym obecnie lub w wywiadzie rakiem pęcherza moczowego;

-    z niezbadanym krwiomoczem.

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Retencja płynów i niewydolność serca

Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów, u których występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca (np. wcześniejszy zawał serca, objawowa choroba niedokrwienna serca lub podeszły wiek), lekarz powinien rozpocząć stosowanie leku od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową, nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęk. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, lub z niewydolnością serca w wywiadzie. Podczas stosowania pioglitazonu w leczeniu skojarzonym z insuliną, u pacjentów należy obserwować występowanie przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca, zwiększenia masy ciała i obrzęków. Ponieważ insulina i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego należy przerwać leczenie pioglitazonem.

Badanie oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono z udziałem pacjentów w wieku poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2. i z współistniejącą ciężką makroangiopatią. Pacjenci otrzymywali pioglitazon lub placebo jako uzupełnienie dotychczasowego leczenia cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowej przez okres do 3,5 roku. Badanie wykazało zwiększenie liczby obserwowanych przypadków niewydolności serca, jednak nie prowadziło to do zwiększenia śmiertelności podczas tego badania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Leczenie skojarzone z insuliną należy rozważać z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku z uwagi na ryzyko ciężkiej niewydolności serca.

Z uwagi na ryzyko związane z wiekiem pacjentów (w szczególności rak pęcherza moczowego, złamania kości i niewydolność serca), należy starannie rozważyć korzyści wynikające z leczenia i ryzyko zarówno przed rozpoczęciem leczenia jak i w trakcie leczenia u pacjentów w podeszłym wieku.

Rak pęcherza moczowego

Więcej przypadków raka pęcherza moczowego odnotowano w meta-analizie kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem pioglitazonu (19 przypadków na 12 506 pacjentów; 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków na 10 212 pacjentów; 0,07%), współczynnik ryzyka = 2,64 (przy 95 % przedziale ufności 1,11 - 6,31, poziomie istotności = 0,029). Po wykluczeniu pacjentów, u których w momencie zdiagnozowania raka pęcherza moczowego narażenie na badany lek trwało poniżej jednego roku stwierdzono 7 przypadków (0,06%) w grupie przyjmującej pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych. Dostępne dane epidemiologiczne również wskazują na niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, w szczególności u pacjentów leczonych najdłużej i otrzymujących największe dawki całkowite. Potencjalnego ryzyka nie można wykluczyć po krótkotrwałym leczeniu.

Przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy ocenić czynniki ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego (ryzyko obejmuje wiek, palenie papierosów w wywiadzie, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapię np. cyklofosfamid lub wcześniejsze naświetlanie w okolicy miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać każdy przypadek wystąpienia krwiomoczu.

W razie wystąpienia w trakcie leczenia krwiomoczu makroskopowego lub innych objawów, w tym bolesnego oddawania moczu lub nagłego parcia na pęcherz, pacjentów należy poinstruować, aby pilnie szukali pomocy lekarskiej.

Monitorowanie czynności wątroby

Po wprowadzeniu leku do sprzedaży rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń funkcjonowania komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Dlatego, zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów leczonych pioglitazonem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia pioglitazonem u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność AlAT >2,5 raza większa od górnej granicy wartości prawidłowych) lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby.

Po rozpoczęciu stosowania pioglitazonu zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej. Jeżeli podczas leczenia pioglitazonem aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica wartości prawidłowych, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego jeżeli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym niż górna granica wartości prawidłowych. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję o kontynuacji leczenia pioglitazonem, przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pioglitazonu stwierdzono zależne od dawki zwiększenie masy ciała pacjentów, co może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych przypadkach może być związane z zatrzymaniem płynów. W niektórych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca; dlatego podczas leczenia należy kontrolować masę ciała. Kontrola spożywanych posiłków jest elementem leczenia cukrzycy. Pacjentom należy zalecić ścisłe przestrzeganie diety o kontrolowanej wartości kalorycznej.

Parametry hematologiczne

Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względny spadek o 4%) i hematokrytu (względny spadek o 4,1%), odpowiadające hemodylucji. W kontrolowanych klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (hemoglobina -względny spadek o 3-4%, hematokryt - względny spadek o 3,6-4,1%), oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących pochodną sulfonylomocznika i insulinę (hemoglobina- względny spadek o 1-2%, hematokryt - względny spadek o 1-3,2%).

Hipoglikemia

W wyniku zwiększenia wrażliwości na insulinę pacjenci otrzymujący pioglitazon w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem dwóch lub trzech leków doustnych, wśród których jest pochodna sulfonylomocznika lub w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem dwóch leków, wśród których jest insulina, mogą być narażeni na większe ryzyko hipoglikemii związanej z dawką tego leku. Może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku, które stwierdzano u osób przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również pioglitazon. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy przyjmowaniem pioglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednakże lekarze przepisujący produkt leczniczy powinni być świadomi, że u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

Inne

Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby podczas leczenia trwającego do 3,5 roku. Udział wzięło ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.

Złamania obserwowano u 2,6% kobiet przyjmujących pioglitazon w porównaniu z 1,7% kobiet przyjmujących lek porównawczy. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu z pacjentami leczonymi lekiem porównawczym

(1,5%).

Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania.

Podczas trwającego 3,5 roku badania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych PROactive, złamania wystąpiły u 44 na 870 (5,1%; 1 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu z 23 na 905 (2,5%; 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu z częstością złamań u mężczyzn leczonych lekiem porównawczym (2,1%).

Podczas długotrwającego leczenia kobiet pioglitazonem, należy wziąć pod uwagę ryzyko złamań.

Ponieważ pioglitazon wspomaga działanie insuliny, stosowanie leku u pacjentek z zespołem policystycznych jajników może spowodować wznowienie owulacji. U tych pacjentek istnieje ryzyko zajścia w ciążę. Należy poinformować pacjentki o możliwości zajścia w ciążę. Pacjentki pragnące zajść w ciążę oraz te, które są w ciąży, powinny przerwać stosowanie leku (patrz punkt 4.6).

Pioglitazon należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie przyjmowane są leki hamujące (np. gemfibrozyl) lub indukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8. Należy ściśle kontrolować glikemię. Należy rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu (w zakresie zalecanego dawkowania) lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy Sympion, tabletki zawiera laktozę jednowodną, w związku z czym nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Jednoczesne stosowanie pioglitazonu i leków z grupy pochodnych sulfonylomocznika, przypuszczalnie nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika. Badania u ludzi, nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450, 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, lekami blokującymi kanał wapniowy i inhibitorami reduktazy HMGCoA.

Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitora cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie AUC pioglitazonu. Z uwagi na możliwość nasilenia się objawów niepożądanych pioglitazonu w zależności od zastosowanej dawki, podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie AUC pioglitazonu o 54%. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny, konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

4.6    Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pioglitazonu u kobiet w ciąży. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach, stwierdzono hamowanie wzrostu płodu. Można to tłumaczyć działaniem pioglitazonu powodującym zmniejszenie występującej u matek hiperinsulinemii oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności. Konsekwencją tego jest zmniejszenie dostępności substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Znaczenie takiego mechanizmu działania u ludzi nie jest jasne i dlatego pioglitazonu nie należy stosować w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Wykazano obecność pioglitazonu w mleku samic szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy pioglitazon przenika do mleka kobiet. Z tego powodu, nie należy podawać pioglitazonu kobietom karmiącym piersią.

Płodność

W badaniach płodności u zwierząt nie stwierdzono wpływu na wskaźnik kopulacji, zapłodnienia czy płodności.

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Sympion nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci, którzy doświadczyli zaburzeń wzroku powinni być ostrożni kiedy prowadzą pojazdy lub obsługują maszyny.

4.8    Działania niepożądane

Poniżej podano działania niepożądane u pacjentów przyjmujących pioglitazon zgłaszane z większą częstością (> 0,5%) w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo oraz występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach podczas badań z podwójnie ślepą próbą. Działania niepożądane podano zgodnie z terminologią przyjętą przez MedDRA, klasyfikując je według układów narządowych i częstości występowania. Częstość występowania definiowano następująco: bardzo często (>1/10); często (>1/100 do <1/10); niezbyt często (>1/1 000 do <1/100); rzadko (>1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się występowaniem i nasileniem.

Działania

niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych po zastosowaniu pioglitazonu według schematu leczenia

Monoterapia

Leczenie skojarzone

z metforminą | z pochodną

| z metforminą i | z insuliną

sulfonylomocznika

pochodną

sulfonylomocznika

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Zakażenia górnych dróg oddechowych

często

często

często

często

często

Zapalenie oskrzeli

często

Zapalenie zatok

niezbyt często

niezbyt często

niezbyt często

niezbyt często

niezbyt często

Zakażenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość

| często | | |

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipoglikemia

niezbyt często

bardzo często

często

Wzmożone łaknienie

niezbyt często

Zaburzenia układu nerwowego

Hipestezja

często

często

często

często

często

Ból głowy

często

niezbyt często

Zawroty głowy

(pochodzenia

ośrodkowego)

często

Bezsenność

niezbyt często

niezbyt często

niezbyt często

niezbyt często

niezbyt często

Zaburzenia oka

Zaburzenia wzroku 1

często

często

niezbyt często

Obrzęk plamki żółtej

2

nieznana

nieznana

nieznana

nieznana

nieznana

Zaburzenia ucha i błędnika

Zawroty głowy

(pochodzenia

błędnikowego)

niezbyt często

Zaburzenia serca

Niewydolność serca 3

|| | | często

Nowotwory łagodne, złośliwe i

nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Rak pęcherza moczowego

niezbyt często

niezbyt często

niezbyt często

niezbyt często

niezbyt często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Duszność

|| | | często

Zaburzenia żołądka i jelit

Wzdęcia z

oddawaniem wiatrów

niezbyt często

często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Potliwość

| | niezbyt często | |

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Złamania kości 4

często

często

często

często

często

Ból stawów

często

często

często

Ból pleców

często

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwiomocz

często

Cukromocz

niezbyt często

Białkomocz

niezbyt często

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia erekcji

| często | | |

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Obrzęk

bardzo często

Znużenie

niezbyt często

Badania

diagnostyczne

Zwiększenie masy ciała 1

często

często

często

często

często

Wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

często

Wzrost aktywności

dehydrogenazy

mleczanowej

niezbyt często

Wzrost stężenia aminotransferazy alaninowej 2

nieznana

nieznana

nieznana

nieznana

nieznana

1    Zaburzenia wzroku zgłaszano głównie w początkowym okresie leczenia i podobnie jak w przypadku stosowania innych leków hipoglikemizujących, objawy te są związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przemijające zmiany napięcia soczewki i zmiany współczynnika załamania światła soczewki oka.

2    W kontrolowanych badaniach klinicznych obrzęki zgłaszano u 6-9% pacjentów leczonych pioglitazonem przez rok. Częstość występowania obrzęków w grupach porównawczych (pochodna sulfonylomocznika, metformina) wynosiła 2-5%. Obrzęki miały zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie i nie było konieczne przerwanie leczenia.

3    W kontrolowanych badaniach klinicznych przypadki niewydolności serca zgłaszano z taką samą częstością u pacjentów stosujących pioglitazon, jak w grupach pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i pochodną sulfonylomocznika. Ich liczba zwiększyła się, gdy stosowano pioglitazon w leczeniu skojarzonym z insuliną. Wyniki badania, w którym dodano pioglitazon do leczenia insuliną, z udziałem pacjentów ze współistniejącą ciężką makroangiopatią wykazały, że częstość występowania poważnej niewydolności serca była o 1,6 % większa w grupie otrzymującej pioglitazon niż w grupie otrzymującej placebo. Nie prowadziło to jednak do zwiększenia śmiertelności podczas tego badania. Po wprowadzaniu leku do sprzedaży rzadko zgłaszano przypadki niewydolności serca. Zgłaszano je jednak częściej, gdy pioglitazon był stosowany w skojarzeniu z insuliną lub u pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie.

4    Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań niepożądanych związanych ze złamaniami kości obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Udział wzięło 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym do 3,5 roku. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6%) w porównaniu z kobietami przyjmujących lek porównawczy (1,7%). Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu z częstością złamań u mężczyzn leczonych lekiem porównawczym (1,5%). Podczas trwającego 3,5 roku badania PROactive złamania wystąpiły u 44 na 870 (5,1%) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu z 23 na 905 (2,5%) pacjentkami otrzymujących lek porównawczy. Nie obserwowano wzrostu częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu z lekiem porównawczym(2,1%).

sulfonylomocznika u osoby stosującej wcześniej metforminę powodowało średnie zwiększenie masy ciała o 1,3 kg, natomiast dołączenie metforminy u osoby stosującej wcześniej pochodną sulfonylomocznika powodowało zmniejszenie masy ciała średnio o 1,0 kg.

6 W badaniach klinicznych dotyczących pioglitazonu częstość występowania aktywności AlAT powyżej trzykrotnej górnej granicy wartości prawidłowych była taka sama jak w grupie placebo, ale mniejsza niż w grupach porównawczych, w których stosowano metforminę lub pochodną sulofonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych zmniejszała się podczas stosowania pioglitazonu. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności hepatocytów. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne, jednak związek przyczynowy ze stosowaniem leku nie został ustalony.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych, pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna zalecana dawka dobowa wynosząca 45 mg. Przyjmowanie najwyższej zgłoszonej dawki wynoszącej 120 mg na dobę przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z żadnymi objawami.

Podczas stosowania produktu leczniczego jednocześnie z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić hipoglikemia. W przypadku przedawkowania leku należy zastosować leczenie objawowe i postępowanie podtrzymujące.

5.    WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1    Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, doustne leki hipoglikemizujące, pochodne tiazolidynodionu.

Kod ATC: A10 BG 03.

Działanie pioglitazonu może zachodzić dzięki zmniejszeniu oporności na insulinę. Prawdopodobnie pioglitazon działa poprzez aktywacj ę swoistych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe w przypadku oporności na insulinę.

U pacjentów z cukrzycą typu 2. uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach. Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Aby oszacować czas, po którym można stwierdzić, że leczenie nie powiodło się (HbA1c >8,0 % po pierwszych sześciu miesiącach terapii), badanie kliniczne pioglitazonu w porównaniu z gliklazydem w monoterapii przedłużono do dwóch lat. Analiza Kaplana-Meiera wykazała krótszy czas, po którym można stwierdzić niepowodzenie leczenia pacjentów otrzymujących gliklazyd w porównaniu z pacjentami leczonymi pioglitazonem. Po upływie dwóch lat wyrównanie glikemii utrzymano (określonej jako HbA1c<8,0%) u 69% pacjentów leczonych pioglitazonem w porównaniu z 50% pacjentów leczonych gliklazydem. W dwuletnim badaniu porównującym pioglitazon z gliklazydem w skojarzeniu z metforminą, wyrównanie glikemii mierzone jako przeciętna zmiana HbA1c w porównaniu ze stanem wyjściowym po upływie roku było podobne w obu grupach pacjentów. Stopień pogarszania się HbA1c w drugim roku badania był mniejszy w grupie pioglitazonu w porównaniu z grupą gliklazydu.

W badaniu prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo pacjenci z niedostatecznie kontrolowaną glikemią, pomimo trzymiesięcznego okresu optymalizacji insuliny, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej pioglitazon lub placebo przez okres 12 miesięcy. U pacjentów otrzymujących pioglitazon nastąpiło zmniejszenie stężenia HbA1c średnio o 0,45% w porównaniu z pacjentami kontynuującymi stosowanie insuliny w monoterapii, oraz zmniejszenie dawki insuliny w grupie leczonej pioglitazonem.

Analiza metodą HOMA pokazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa wrażliwość komórek na insulinę. Badania kliniczne trwające dwa lata wykazały utrzymywanie się tego działania.

W badaniach klinicznych trwających jeden rok pioglitazon konsekwentnie wykazywał statystycznie istotne zmniejszenie stosunku albumin do kreatyniny w porównaniu ze stanem wyjściowym.

Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii, w porównaniu z placebo) oceniano w 18-tygodniowym badaniu obejmującym niewielką liczbę pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie pioglitazonu powodowało istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo. Obserwowano niewielkie, lecz klinicznie nieistotne zwiększenie stężenia cholesterolu LDL.

W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w porównaniu z placebo, metforminą albo gliklazydem. Pioglitazon nie powodował statystycznie istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo. W porównaniu z metforminą i gliklazydem obserwowano zmniejszenie jego stężenia. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon zmniejszał stężenie trójglicerydów na czczo. Ponadto, dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzowane przez wątrobę trójglicerydy, zmniejszał nadmiar trójglicerydów we krwi po posiłku. To działanie przebiegało niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i było statystycznie istotne w odróżnieniu od glibenklamidu.

W badaniu PROactive, oceniającym wpływ działania produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy 5238 pacjentów z cukrzycą typu 2. i współistniejącą poważną makroangiopatią, przydzielono losowo do dwóch grup przyjmujących pioglitazon lub placebo, jako uzupełnienie dotychczasowego leczenia cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowej maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Średnia wieku badanej populacji wynosiła 62 lata; średni okres trwania cukrzycy wynosił 9,5 roku. W przybliżeniu jedna trzecia pacjentów otrzymywała insulinę w leczeniu skojarzonym z metforminą i (lub) pochodną sulfonylomocznika. Kryteriami włączenia do badania było występowanie jednej lub kilku następujących chorób: zawał serca, udar, przezskórna angioplastyka wieńcowa lub pomost żylny aortalno-wieńcowy, ostry zespół wieńcowy, choroba niedokrwienna serca lub choroba zatorowa tętnic obwodowych. Niemal u połowy pacjentów wystąpił wcześniej zawał mięśnia sercowego, a u około 20% wystąpił udar. W przybliżeniu połowa pacjentów spełniała przynajmniej dwa kryteria włączenia do badania w związku z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. Niemal wszyscy pacjenci (95%) otrzymywali leki działające na układ sercowo-naczyniowy (leki beta-adrenolityczne, inhibitory ACE, antagoniści angiotensyny - II, leki blokujące kanały wapniowe, azotany, leki moczopędne, aspirynę, statyny, fibraty).

Badanie nie przyniosło spodziewanych wyników w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który uwzględniał wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, poważną amputację kończyn, rewaskularyzację wieńcową i rewaskularyzację kończyn dolnych. Wyniki jego sugerują jednak, że nie ma obaw odnośnie do długookresowych chorób sercowo-naczyniowych w związku ze stosowaniem pioglitazonu. Jednak częstość występowania obrzęków, zwiększenia masy ciała i niewydolności serca się zwiększyła. Nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności w związku z niewydolnością serca.

5.2    Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie niezmienionego pioglitazonu w osoczu występuje zazwyczaj po 2 godzinach po podaniu leku. Obserwowano proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w osoczu po zastosowaniu dawek od 2 do 60 mg. Stan stacjonarny jest osiągany po 4 - 7 dniach podawania leku. Wielokrotne podanie pioglitazonu nie prowadzi do kumulacji leku ani jego metabolitów w organizmie. Wchłanianie nie zależy od spożywanych pokarmów. Całkowita biodostępność wynosi więcej niż 80%.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji u ludzi szacuje się na poziomie 0,25 l/kg mc.

Pioglitazon i wszystkie jego czynne metabolity są w bardzo dużym stopniu (>99%) wiązane z białkami osocza.

Metabolizm

Pioglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, gdzie alifatyczne grupy metylenowe ulegają hydroksylacji. W reakcji uczestniczy głównie izoenzym 2C8 cytochromu P450, chociaż w mniejszym stopniu mogą w niej także brać udział inne izoformy. Trzy z sześciu wykrytych metabolitów (M-II, M-III i M-IV) są czynne. Biorąc pod uwagę działanie, stężenia i stopień wiązania z białkami, pioglitazon i jego metabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za skuteczność. Określone w ten sam sposób działanie metabolitu M-IV jest około trzy razy silniejsze niż pioglitazonu, natomiast działanie metabolitu M-II jest minimalne.

W badaniach in vitro nie stwierdzono, aby pioglitazon hamował którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie stwierdzono, aby u ludzi występowała indukcja głównych ulegających indukcji izoenzymów cytochromu P450, tj. 1A, 2C8/9 i 3A4.

W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie ma istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Wykazano, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitora cytochromu P450 2C8) lub ryfampicyny (induktora cytochrom P450 2C8) może, odpowiednio, zwiększać lub zmniejszać stężenie pioglitazonu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Eliminacja.

U ludzi po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem pioglitazonu, aktywność wydalonego znacznika wykrywano głównie w kale (55%), a w mniejszym stopniu w moczu (45%). U zwierząt zarówno w kale jak i w moczu można wykryć tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji pioglitazonu w postaci niezmienionej w organizmie człowieka wynosi od 5 do 6 godzin, a okres półtrwania wszystkich czynnych metabolitów wynosi od 16 do 23 godzin.

Pacjenci w podeszłym wieku

Parametry farmakokinetyczne leku w stanie stacjonarnym u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są podobne do tych u młodych osób.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w osoczu jest mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lecz klirens substancji macierzystej po podaniu doustnym jest podobny. Z tego powodu stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Całkowite stężenie pioglitazonu w osoczu nie zmienia się, lecz wzrasta objętość dystrybucji leku. Powoduje to zmniejszenie wewnętrznego klirensu pioglitazonu ze wzrostem niezwiązanej frakcji produktu leczniczego.

5.3    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu pioglitazonu myszom, szczurom, psom i małpom obserwowano stałe zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość i odwracalną odśrodkową kardiomiopatię przerostową. Stwierdzano także zwiększone odkładanie się tłuszczu i nacieki tłuszczowe. Opisane zmiany wykrywano u różnych gatunków, gdy stężenia leku były do 4 razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. W badaniach na zwierzętach obserwowano zahamowanie wzrostu płodu. To działanie można było przypisać hamującemu działaniu pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz na zwiększoną w czasie ciąży oporność na insulinę. Prowadziło to do zmniejszonej dostępności substratów metabolicznych dla rozwijającego się płodu.

Badania genotoksyczności, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno in vitro, jak i in vivo, nie wykryły genotoksycznego działania pioglitazonu. U szczurów otrzymujących pioglitazon przez okres do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u samców i samic) i nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców).

Tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samca szczura oraz następujące w wyniku tego podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego, było postulowane jako mechanistyczna podstawa do obserwacji odpowiedzi rakotwórczej. W 24-miesięcznym mechanistycznym badaniu na samcach szczurów dowiedziono, że przyjmowanie pioglitazonu prowadziło do zwiększenia częstości występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym. Zakwaszenie pokarmem znacząco zmniejszało częstość występowania guzów nowotworowych, ale nie znosiło ich wystąpienia.

Obecność mikrokryształów zaostrzała odpowiedź rozrostową, ale nie rozpatrywano jej jako głównej przyczyny zmian rozrostowych. Znaczenie dla ludzi doniesień o działaniu rakotwórczym leku u samca szczura, nie może być wykluczone.

Produkt leczniczy nie indukował powstania guzów u myszy obojga płci. U psów i małp, którym podawano pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.

W modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (ang. familial adenomatous polyposis - FAP) leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów prowadziło do zwiększenia liczby guzów w okrężnicy. Znaczenie tych danych nie zostało ustalone.

6.    DANE FARMACEUTYCZNE

6.1    Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Karmeloza wapniowa Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian

6.2    Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3    Okres ważności

3 lata.

6.4    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry „Triplex”: (PVC/PE/PVDC)/Aluminium lub blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium

Opakowania zawierają 15, 30 i 60 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

SymPhar Sp. z o.o. ul. Włoska 1 00-777 Warszawa Polska

8.    NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

15 mg - 19837; 30 mg - 19838; 45 mg - 19839

9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu 2012.03.01

10.    DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

26.04.2012

13

1

   W aktywnych kontrolowanych badaniach porównawczych średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów stosujących pioglitazon w monoterapii po roku wynosiło 2- 3 kg. Podobne zwiększenie

2

masy ciała obserwowano w grupie porównawczej, w której stosowano pochodną sulfonylomocznika. W badaniach schematów leczenia skojarzonego, dołączenie pioglitazonu u osoby stosującej wcześniej metforminę powodowało zwiększenie masy ciała średnio o 1,5 kg w ciągu roku, a dołączenie pioglitazonu u osoby leczonej wcześniej pochodną sulfonylomocznika powodowało średnie zwiększenie masy ciała o 2,8 kg w ciągu roku. W grupach porównawczych dołączenie pochodnej