Imeds.pl

Temozolomide Fair-Med 140 Mg

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Temozolomide FAIR-MED, 5 mg, kapsułki, twarde Temozolomide FAIR-MED, 20 mg, kapsułki, twarde Temozolomide FAIR-MED, 100 mg, kapsułki, twarde Temozolomide FAIR-MED, 140 mg, kapsułki, twarde Temozolomide FAIR-MED, 180 mg, kapsułki, twarde Temozolomide FAIR-MED, 250 mg, kapsułki, twarde

2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka, twarda zawiera 5 mg temozolomidu (Temozolomidum). Każda kapsułka, twarda zawiera 20 mg temozolomidu (Temozolomidum). Każda kapsułka, twarda zawiera 100 mg temozolomidu (Temozolomidum). Każda kapsułka, twarda zawiera 140 mg temozolomidu (Temozolomidum). Każda kapsułka, twarda zawiera 180 mg temozolomidu (Temozolomidum). Każda kapsułka, twarda zawiera 250 mg temozolomidu (Temozolomidum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda kapsułka, twarda o mocy 5 mg zawiera 399,3 mg laktozy bezwodnej. Każda kapsułka, twarda o mocy 20 mg zawiera 384,3 mg laktozy bezwodnej. Każda kapsułka, twarda o mocy 100 mg zawiera 61,7 mg laktozy bezwodnej. Każda kapsułka, twarda o mocy 140 mg zawiera 86,4 mg laktozy bezwodnej. Każda kapsułka, twarda o mocy 180 mg zawiera 111,1 mg laktozy bezwodnej. Każda kapsułka, twarda o mocy 250 mg zawiera 154,3 mg laktozy bezwodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 1

4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED kapsułki twarde jest wskazany w leczeniu:

•    dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii.

•    dzieci w wieku od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

4.2    Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED kapsułki twarde powinien być przepisywany wyłącznie

przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu.

Może być zastosowane leczenie przeciwwymiotne (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED, kapsułki, twarde, podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego), a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu w monoterapii (okres monoterapii).

Okres leczenia skojarzonego

Temozolomid podaje się doustnie w dawce 75 mg/m2 pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania temozolomidu. Skojarzone leczenie temozolomidem można kontynouwać przez 42 dni (do 49 dni) jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki:

•    całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych > 1,5 x 109/l

•    liczba płytek > 100 x 109/l

•    toksyczność pozahematologiczna według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) < Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać pełne badania krwi (morfologia z rozmazem). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego, zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania temozolomidu (TMZ) w czasie skojarzonego

leczenia radioterapią i temozolomidem

Toksyczność

TMZ przerwanie1

TMZ zaprzestanie

Całkowita liczba granulocytów oboj ętnochłonnych

> 0.5 i < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Liczba płytek

> 10 i < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)

Stopień 2.

Stopień 3. lub 4.

a: Leczenie skojarzone temozolomidem można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych > 1,5 x 109/l, liczba płytek

> 100 x 109/l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC < Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Okres monoterapii

Po czterech tygodniach od zakończenia leczenia skojarzonego temozolomidem i radioterapią rozpoczyna się monoterapię temozolomidem, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu (monoterapii) podaje się dawkę 150 mg/m2 pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m2 pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1. cyklu była < Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych > 1,5 x 109/l i liczba płytek

> 100 x 109/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m2 pc. na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3.

W czasie leczenia należy wykonywać pełne badania krwi (morfologia z rozmazem) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki temozolomidu). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

Tabela 2. Poziomy dawek temozolomidu w czasie monoterapii

Poziom dawki

Dawka

temozolomidu (mg/m2 pc./dobę)

Uwagi

-1

100

Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności

0

150

Dawka w czasie 1. cyklu

1

200

Dawka w czasie 2-6 cyklu, jeśli brak toksyczności

Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia temozolomidem (TMZ) w czasie

monoterapi

Toksyczność

Zmniejszenie dawki TMZ o 1 poziom3

Zaprzestanie podawania TMZ

Całkowita liczba granulocytów oboj ętnochłonnych

< 1.0 x 109/l

patrz b

Liczba płytek

< 50 x 109/l

patrz b

Toksyczność

pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)

Stopień 3.

Stopień 4.b

a:    poziom dawki temozolomidu wymieniony w Tabeli 2.

b:    należy przerwać podawanie temozolomidu, jeśli:

•    poziom dawki -1 (100 mg/m2 pc.) w dalszym ciągu powoduje zbyt dużą toksyczność

•    po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z slejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję:

Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii temozolomidem podaje się lek doustnie w dawce 200 mg/m2 pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m2 pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m2 pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

Populacje szczególne

Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 3 lat lub starszych temozolomid stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Brak dostępnych danych.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek

Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości temozolomidu mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania. Jednak należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów.

Osoby w podeszłym wieku

Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens temozolomidu. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED, kapsułki twarde, należy podawać na czczo.

Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

4.3    Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC).

Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis _ jirovecii

W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis carinii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni), bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia, profilaktykę stosuje się do czasu kiedy limfopenia jest < Stopniowi 1.

Częstość występowania PCP może być większa, gdy temozolomid stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednak należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów, a w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami, czy nie rozwija się u nich PCP. U pacjentów stosujących TMZ, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami, zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem.

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem.

Nowotwory złośliwe

Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8).

Leczenie przeciwwymiotne

Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem temozolomidem.

Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed podaniem temozolomidu lub po jego podaniu.

Dorośli pacjenci z nowo zdiasnozowanym slejakiem wielopostaciowym

Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki temozolomidu. Bardzo wskazane jest, aby były podawane w czasie monoterapii.

Pacjenci z slejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3. lub 4.) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego.

Parametry laboratoryjne

U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym długotrwała pancytopenia, która może skutkować niedokrwistością aplastyczną, w niektórych przypadkach prowadzącą do zgonu. Czasami ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu. Przed podaniem leku muszą być osiągnięte następujące wartości parametrów laboratoryjnych: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych > 1,5 x 109/l oraz liczba płytek > 100 x 109/l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 109/l, a liczba płytek > 100 x 109/l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 109/l lub liczba płytek będzie < 50 x 109/l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m2 pc., 150 mg/m2 pc. i 200 mg/m2 pc. Najmniejsza zalecana dawka wynosi 100 mg/m2 pc.

Dzieci i młodzież

Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu temozolomidu u dzieci poniżej 3 lat. Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Stosowanie u osób w podeszłym wieku (> 70 lat)

U osób w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania temozolomidu u osób w podeszłym wieku.

Stosowanie u mężczyzn

Należy poinformować mężczyzn leczonych temozolomidem, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i nie krócej niż przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W pojedynczym badaniu klinicznym I fazy podanie temozolomidu z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo-karboksamid (MTIC).

Podanie temozolomidu z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany Cmax mają znaczenie kliniczne, produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED nie powinien być stosowany z pokarmem.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniach klinicznych II fazy stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu temozolomidu. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu temozolomidu.

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu temozolomidu na metabolizm lub eliminacj ę innych leków. Ze względu na to, że temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2).

Stosowanie temozolomidu w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6    Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych dotyczących ciężarnych kobiet. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących temozolomid w dawce 150 mg/m2 pc. wykazano działanie teratogenne i (lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Temozolomide FAIR-MED, kapsułki twarde, u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy temozolomid przenika do mleka matki; dlatego też należy przerwać karmienie piersią podczas przyjmowania leczenia temozolomidem.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu.

Płodność męska

Temozolomid może wywierać działanie genotoksyczne. Dlatego należy poinformować mężczyzn leczonych temozolomidem, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia temozolomidem.

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na możliwość wywołania zmęczenia i senności (patrz punkt 4.8).

4.8    Działania niepożądane

Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych

U pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym leczonych temozolomidem w skojarzeniu z radioterapią lub w monoterapii poprzedzonej radioterapią, lub w monoterapii u pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, zgłaszane bardzo często działania niepożądane były podobne: nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy i zmęczenie. Drgawki bardzo często występowały u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących monoterapię, natomiast wysypka bardzo często występowała u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących temozolomid równocześnie z radioterapią lub w monoterapii, zaś często występowała w przypadku glejaka wykazującego wznowę. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często lub bardzo często w obu wskazaniach (Tabela 4 i 5). Prezentowane są one po każdej tabeli.

Zdarzenia niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do 1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>10 000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

W Tabeli 4 zebrano zdarzenia niepożądane występujące w okresie leczenia skojarzonego i okresie monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym.

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów i narządów

Temozolomid w skojarzeniu z radioterapią

n=288*

Monoterapia temozolomidem n=224

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często:

Zakażenia, opryszczka zwykła, zakażenie ran, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej

Zakażenia, kandydoza jamy ustnej

Niezbyt

często:

Opryszczka zwykła, półpasiec, objawy grypopodobne

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często:

Neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia

Gorączka neutropeniczna, trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia

Niezbyt

często:

Gorączka neutropeniczna, niedokrwistość

Limfopenia, wybroczyny

Zaburzenia endokrynologiczne

Niezbyt

często:

Objawy przypominające zespół Cushinga

Objawy przypominające zespół Cushinga

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo

często:

Jadłowstręt

Jadłowstręt

Często:

Hiperglikemia, zmniejszenie masy ciała

Zmniejszenie masy ciała

Niezbyt

często:

Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie masy ciała

Hiperglikemia, zwiększenie masy ciała

Zaburzenia psychiczne

Często:

Lęk, labilność emocjonalna, bezsenność

Lęk, depresja, labilność emocjonalna, bezsenność

Niezbyt

często:

Pobudzenie, apatia, zaburzenia zachowania, depresja, omamy

Omamy, amnezja

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo

często:

Ból głowy

Drgawki, ból głowy

Często:

Drgawki, zmniejszenie świadomości,senność, afazja, zaburzenia równowagi, zawroty głowy, splątanie, zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji, neuropatia, parastezje,

Niedowład połowiczny, afazja, zaburzenia równowagi, senność, splątanie, zawroty głowy, zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji, dysfazja, zaburzenia neurologiczne

zaburzenia mowy, drżenia

(nieokreślone), neuropatia, neuropatia obwodowa, parestezje, zaburzenia mowy, drżenia

Niezbyt

często:

Stan padaczkowy, zaburzenia pozapiramidowe, niedowład połowiczy, ataksja, zaburzenia zdolności poznawczej, dysfazja, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia neurologiczne (nieokreślone), neuropatia obwodowa

Porażenie połowicze, ataksja, zaburzenia koordynacji, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk, zaburzenia czucia

Zaburzenia oka

Często:

Niewyraźne widzenie

Ubytki w polu widzenia, niewyraźne widzenie, dwojenie

Niezbyt

często:

Zaniewidzenie połowicze, zmniejszenie ostrości wzroku, zaburzenia widzenia, ubytki w polu widzenia, ból gałki ocznej

Zmniejszenie ostrości wzroku, ból gałki ocznej, suchość gałki ocznej

Zaburzenia ucha i błędnika

Często:

Zaburzenia słuchu

Zaburzenia słuchu, szumy uszne

Niezbyt

często:

Zapalenie ucha środkowego, szumy uszne, nadwrażliwość na dźwięki, ból ucha

Głuchota, zawroty głowy, ból ucha

Zaburzenia serca

Niezbyt

często:

Palpitacje

Zaburzenia naczyniowe

Często:

Krwotok, obrzęk, obrzęk nóg

Krwotok, zakrzepica żył głębokich, obrzęk nóg

Niezbyt

często:

Krwotok mózgowy, nadciśnienie

Zator tętnicy płucnej, obrzęk, obrzęki obwodowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często:

Duszność, kaszel

Duszność, kaszel

Niezbyt

często:

Zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, przekrwienie błony śluzowej nosa

Zapalenie płuc, zapalenie zatok, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo

często:

Zaparcie, nudności, wymioty

Zaparcie, nudności, wymioty

Często:

Zapalenie żołądka, biegunka, ból brzucha, dyspepsja, zaburzenia połykania

Zapalenie żołądka, biegunka, dyspepsja, zaburzenia połykania, suchość w jamie ustnej

Niezbyt

często:

Uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nieokre ślone),

zapalenie żołądka i jelit, guzki krwawnicze

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo

często:

Wysypka, łysienie

Wysypka, łysienie

Często:

Zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, świąd

Suchość skóry, świąd

Niezbyt

często:

Złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, zaburzenia pigmentacji

Rumień, zaburzenia pigmentacji, nasilenie pocenia

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często:

Słabość mięśni, ból stawów

Słabość mięśni, ból stawów, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni

Niezbyt

często:

Miopatia, ból pleców, ból kostnomięśniowy, ból mięśni

Miopatia, ból pleców

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często:

Zwiększenie częstości oddawania moczu, nietrzymanie moczu

Nietrzymanie moczu

Niezbyt

często:

Dyzuria

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt

często:

Impotencja

Krwawienie z pochwy, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo

często:

Zmęczenie

Zmęczenie

Często:

Reakcje alergiczne, gorączka, zmiany popromienne, obrzęk twarzy, ból, zaburzenia smaku

Reakcje alergiczne, gorączka, zmiany popromienne, ból, zaburzenia smaku

Niezbyt

często:

Astenia, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca, pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, przebarwienie języka, omamy węchowe, pragnienie

Astenia, obrzęk twarzy, ból, pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, choroby zębów

Badania diagnostyczne

Często:

Zwiększenie aktywności AlAT

Zwiększenie aktywności AlAT

Niezbyt

często:

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, Gamma GT, i AspAT

*Pacjent randomizowany do grupy leczonej tylko radioterapią, otrzymywał temozolomid i radioterapię.

Wyniki badań laboratoryjnych

Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym temozolomidu. Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4., w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid.

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresie

Podczas badań klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w szczególności nudności (43%) i wymioty (36%). Objawy te wykazywały zwykle stopień nasilenia 1 lub 2 (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały samoistnie albo były szybko opanowywane za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%.

Tabela 5. obejmuje działania niepożądane stwierdzone w czasie badań klinicznych dotyczących glejaka złośliwego wykazującego wznowę lub progresję i po wprowadzeniu produktu leczniczego Temozolomide FAIR-MED na rynek.

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub

progresję

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Rzadko:

Zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carini

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często:

Neutropenia lub limfopenia (stopień 3.-4.) trombocytopenia (stopień 3.-4.)

Niezbyt często:

Pancytopenia, niedokrwistość (stopień 3.-4.), leukopenia

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często:

Jadłowstręt

Często:

Zmniejszenie masy ciała

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często:

Bóle głowy

Często:

Senność, zawroty głowy, parestezje

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często:

Duszność

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często:

Wymioty, nudności, zaparcie

Często:

Biegunka, bóle brzuszne, dyspepsja

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często:

Wysypka, świąd, łysienie

Bardzo rzadko:

Rumień wielopostaciowy, erytrodermia, pokrzywka, osutka

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często:

Uczucie zmęczenia

Często:

Gorączka, osłabienie, uczucie sztywności mięśni, złe samopoczucie ból, zaburzenia smaku

Bardzo rzadko:

Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy

Wyniki badań laboratoryjnych

Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia temozolomidem odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a wystąpienie neutropenii lub leukopenii może zwiększać ryzyko zakażeń.

Płeć

W analizie farmakokinetyki w populacji w badaniach klinicznych było 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet, w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych - ANC < 0,5 x 109/l ) - 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 109/l) - 9% u kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 4% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii. W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii.

Dzieci i młodzież

Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3-18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

Doświadczenie uzyskane po wprowadzeniu leku na rynek

Następujące dodatkowe ciężkie działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania leku po wprowadzeniu go do obrotu:

Tabela 6. Podsumowanie zdarzeń, związanych ze stosowaniem temozolomidu, odnotowanych po

wprowadzeniu go do obrotu*

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Bardzo rzadko:

długotrwała pancytopenia, niedokrwistość aplastycznaf

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

Bardzo rzadko:

zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w tym białaczka szpikowa

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko:

śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, niewydolność oddechowaf

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana:

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, cholestaza, zapalenie wątroby uszkodzenie wątroby, niewydolność wątrobyf

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko:

martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona

* Zdarzenia zaklasyfikowano zgodnie z Klasyfikacją Układów i Narządów i stosowaniem produktu po wprowadzeniu go do obrotu f W tym przypadki zakończone zgonem

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji

Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

PL-02 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

4.9 Przedawkowanie

Klinicznie oceniono u pacjentów dawki wynoszące 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i zgon. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni) i zgłaszano u nich działania niepożądane obejmujące mielosupresję z zakażeniami lub bez zakażeń, która w pewnych przypadkach była ciężka i długotrwała i prowadziła do zgonu. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne, należy zastosować leczenie podtrzymujące.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej temozolomidem i radioterapią (n=287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n=286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej temozolomidem i radioterapią otrzymywali temozolomid (75 mg/m2 pc.) raz na dobę. Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię temozolomidem (150 - 200 mg/m2 pc.). Temozolomid podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii oraz terapii skojarzonej z leczeniem z temozolomidem konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis carinii.

W okresie obserwacji po zakończeniu badania temozolomid podawano jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej temozolomidem i radioterapią.

Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio - HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 -1,91) z log-rank p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych temozolomidem. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% vs 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i temozolomidem. Skojarzenie radioterapii z podawaniem temozolomidu, a następnie zastosowanie monoterapii temozolomidem w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rycina 1).

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednak nie wystąpiło nie dające się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów.

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub _progresję

Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Kamofskiego [KPS] > 70) z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii, pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których temozolomid podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię). Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność temozolomidu i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival - PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%.

W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla temozolomidu niż prokarbazyny (odpowiednio 21% i 8%, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (log rank p = 0,0063). Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla temozolomidu i prokarbazyny (log rank p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli, był istotnie większy w grupie otrzymującej temozolomid (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (chikwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię, wykazano korzystny efekt gdy KPS wynosił 80 lub więcej.

Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego, wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (log rank p = < 0,01 do 0,03).

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach II fazy, oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania temozolomidu w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy. Na podstawie oceny ogólnych wyników stopień odpowiedzi na leczenie w populacji ITT, n=162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach dla całej badanej populacji wynosił 44%, z medianą czasu przeżycia wolnego od objawów wynoszącą 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych temozolomid podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku 3-18 lat) z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja na leczenie temozolomidem była podobna jak u dorosłych.

5.2    Właściwości farmakokinetyczne

Temozolomid ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnej formy 3-metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC jest samoistnie hydrolizowany do 5-aminoimidazolo- 4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. Porównując do AUC temozolomidu, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4% i 23%. In vivo, tJ/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania temozolomidu i wynosił 1,8 godziny.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom temozolomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym znakowanego 14C temozolomidu, średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

Dystrybucja

Temozolomid w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się interakcji temozolomidu z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami. Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że temozolomid szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowordzeniowego. Przenikanie temozolomidu do płynu mózgowo-rdzeniowego zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30% AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt.

Eliminacja.

Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14C są nerki. Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidowego, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych. Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki.

Populacje szczególne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej temozolomidu wykazała, że klirens osoczowy temozolomidu był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1000 mg/m2 pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

5.3    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów, występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednak, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych, uznano że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego.

Temozolomid jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym.

Temozolomid jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie temozolomidu. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących.

Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberacji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Laktoza bezwodna Krzemionka koloidalna bezwodna Karboksymetyloskrobia sodowa Typ A Kwas winowy Kwas stearynowy

Otoczka kapsułki, rozmiar 0:

Kapsułki o mocy 5 mg:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Indygotyna (E 132)

Kapsułki o mocy 20 mg: Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172)

Kapsułki o mocy 100 mg: Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Indygotyna (E 132)

Kapsułki o mocy 140 mg: Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171) Indygotyna (E 132)

Kapsułki o mocy 180 mg: Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172)

Kapsułki o mocy 250 mg:

Żelatyna,

Tytanu dwutlenek (E 171).

Nadruk Czarny tusz:

Szelak

Glikol propylenowy Woda oczyszczona Stężony roztwór amoniaku Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E 172).

6.2    Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3    Okres ważności

Kapsułki w butelkach z HDPE: 2 lata Kapsułki w saszetkach:

-    kapsułki o mocy 5 mg: 18 miesięcy

-    kapsułki o mocy 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg i 250 mg: 2 lata

6.4    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelka z HDPE

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

Saszetki

Kapsułki o mocy 5 mg i 20 mg: przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Kapsułki o mocy 100 mg, 140 mg, 180 mg i 250 mg: przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

5 kapsułek w butelce z HDPE z zamknięciem PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierającej zwitek z poliestru i środek pochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku.

5 lub 20 kapsułek w oddzielnych saszetkach Papier/LDPE/Aluminium/Etylenu i kwasu akrylowego kopolimer, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu temozolomidu ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody.

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci, najlepiej w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie produktu leczniczego może spowodować u dzieci zgon.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

FAIR-MED. HEALTHCARE GmbH Planckstr. 13 22765 Hamburg Niemcy

8.    NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

21103, 21104, 21105, 21106, 21107, 21108

9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2013- 03-28

10.    DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2014- 10-22

19

1

   POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Kapsułki o mocy 5 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z zielonego nieprzezroczystego wieczka i białego nieprzezroczystego denka. Na denku nadrukowana czarnym tuszem liczba „5”.

Kapsułki o mocy 20 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z pomarańczowego nieprzezroczystego wieczka i białego nieprzezroczystego denka. Na denku nadrukowana czarnym tuszem liczba „20”.

Kapsułki o mocy 100 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z purpurowego nieprzezroczystego wieczka i białego nieprzezroczystego denka. Na denku nadrukowana czarnym tuszem liczba „100”.

Kapsułki o mocy 140 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z niebieskiego nieprzezroczystego wieczka i białego nieprzezroczystego denka. Na denku nadrukowana czarnym tuszem liczba „140”.

Kapsułki o mocy 180 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z czekoladowobrązowego nieprzezroczystego wieczka i białego nieprzezroczystego denka. Na denku nadrukowana czarnym tuszem liczba „180”.

Kapsułki o mocy 250 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z białego nieprzezroczystego wieczka i białego nieprzezroczystego denka. Na denku nadrukowana czarnym tuszem liczba „250”.