Imeds.pl

Valcyte 450 Mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Yalcyte, 450 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda powlekana tabletka zawiera 496,3 mg chlorowodorku walgancyklowiru, co odpowiada 450 mg walgancyklowiru (Valganciclovirum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Różowe, wypukłe owalne powlekane tabletki, z napisem „VGC” wytłoczonym z jednej strony i „450” z drugiej strony.

4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1.    Wskazania do stosowania

Produkt Valcyte wskazany jest do początkowego i podtrzymującego leczenia cytomegalowirusowego (CMV) zapalenia siatkówki u dorosłych pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).

Produkt Valcyte wskazany jest również w zapobieganiu chorobie CMV u niezakażonych wirusem cytomegalii dorosłych i dzieci (w wieku od urodzenia do 18 lat), którzy otrzymali przeszczepiany narząd miąższowy od dawcy zakażonego CMV.

4.2.    Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie

Uwaga. Ścisłe stosowanie się do zaleceń dotyczących dawkowania jest konieczne, aby uniknąć przedawkowania leku (patrz punkty 4.4 i 4.9).

Walgancyklowir po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru. Dawka doustna walgancyklowiru 900 mg podawana dwa razy na dobę jest równoważna dawce dożylnej 5 mg/kg mc. gancyklowiru podawanej dwa razy na dobę.

Leczenie cytomegalowirusowego (CMV) zapalenia siatkówki

Dorośli

Leczenie początkowe cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki

U pacjentów z czynnym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki zalecana jest dawka walgancyklowiru 900 mg (2 tabletki Valcyte 450 mg) podawana dwa razy na dobę przez okres 21 dni, w miarę możliwości podczas posiłków. Dłuższe leczenie początkowe może zwiększać ryzyko toksycznego działania na szpik kostny (patrz punkt 4.4).

Leczenie podtrzymujące cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki

Po leczeniu początkowym lub u pacjentów z nieczynnym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki zaleca się podawanie 900 mg walgancyklowiru (2 tabletki Valcyte 450 mg) raz na dobę, w miarę możliwości podczas posiłków. Jeśli u pacjenta nasili się zapalenie siatkówki, można powtórzyć leczenie początkowe; należy jednak brać pod uwagę możliwość oporności wirusa na lek.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Valcyte w leczeniu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych.

Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządu miąższowego

Dorośli

Zalecaną dawką dla biorców przeszczepu nerki jest 900 mg (2 tabletki 450 mg produktu Valcyte) raz na dobę. Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuować 100 dni po transplantacji. Stosowanie zapobiegawcze można kontynuować do 200 dni po przeszczepieniu (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Jeśli pacjent otrzymał przeszczep narządu miąższowego innego niż nerki, zalecaną dawką jest 900 mg (2 tabletki 450 mg produktu Valcyte) raz na dobę. Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuować do 100 dnia po przeszczepieniu.

Kiedy to tylko możliwe, tabletki należy przyjmować w czasie posiłku.

Dzieci i młodzież

Dla dzieci (w wieku od urodzenia), którym przeszczepiono narząd miąższowy i u których występuje ryzyko rozwoju choroby CMV, zalecaną, podawaną raz na dobę dawkę produktu Valcyte, oblicza się według poniższego wzoru, uwzględniającego powierzchnię ciała (BSA) oraz klirens kreatyniny (ClkrS) wyliczony według wzoru Schwartza.

Dawka dla dziecka [mg] = 7 x BSA (wg wzoru Mostellera) x ClkrS (wg wzoru Schwartza).

Jeśli klirens kreatyniny wyliczony metodą Schwartza jest większy niż 150 ml/min/1,73 m2, należy do wzoru podstawić maksymalną wartość 150 ml/min/1,73 m2:

.    , .    . ,    2n    I wzrost [cm] x masa [kg ]

powierzchnia ciała wg wzoru Mostellera: BSA Im | = J-

V    3600

k xwzrost [cm]

klirens kreatyniny wg wzoru Schwartza [ml/min/1,73 m2] =-

stężenie kreatyniny w surowicy [mg/dl]

gdzie k1 = 0,45 dla pacjentów w wieku <2 lat, 0,55 dla chłopców w wieku od 2 do 13 lat i dziewczynek w wieku od 2 do 16 lat oraz 0,7 dla chłopców w wieku od 13 do 16 lat. Pacjenci w wieku powyżej 16 lat - patrz dawkowanie u dorosłych.

Wartości k podano na podstawie oznaczania stężenia kreatyniny w surowicy metodą Jaffe’go i może być konieczna ich korekta, jeśli zastosowano metodę enzymatyczną.

U dzieci po przeszczepieniu nerki zalecaną, podawaną raz na dobę dawkę (7 x BSA x ClkrS) należy zastosować w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i stosować do 200 dni po przeszczepieniu.

U dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego innego niż nerka, zalecaną, podawaną raz na dobę dawkę (7 x BSA x ClkrS) należy zastosować w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i stosować do 100 dni po przeszczepieniu.

Każdą wyliczoną dawkę należy zaokrąglić w górę do najbliższej wielokrotności 25 mg. Jeśli wyliczona dawka przekracza 900 mg, należy podać dawkę maksymalną 900 mg. Zalecaną postacią farmaceutyczną jest zawiesina doustna, gdyż umożliwia podawanie leku w dawce wyliczonej wg powyżej podanego wzoru. Jednak można stosować również tabletki powlekane Valcyte, jeżeli wyliczona dawka różni się nie więcej niż o 10% od dawki możliwej do podania za pomocą tabletek oraz jeśli pacjent może połknąć tabletkę. Na przykład, jeśli wyliczona dawka mieści się w przedziale między 405 mg a 495 mg, można podać 1 tabletkę 450 mg.

Zalecane jest regularne kontrolowanie stężenia kreatyniny w surowicy, branie pod uwagę zmian we wzroście oraz masie ciała i dostosowywanie zgodnie z tym dawki przez okres stosowania zapobiegawczego produktu.

Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Należy dokładnie kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy lub klirens kreatyniny. Konieczne jest dostosowanie dawki w zależności od klirensu kreatyniny (Clkr), jak pokazano w tabeli poniżej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Klirens kreatyniny (ml/min) można wyliczyć szacunkowo na podstawie jej stężenia w surowicy, za pomocą następujących wzorów:

U mężczyzn:    (140 - wiek [lata]) x (masa ciała [kg])

Clkr = -

(72) x (0,011 x stężenie kreatyniny w surowicy [mikromol/l])

U kobiet:    Clkr = 0,85 x wartość Clkr u mężczyzn

Clkr [ml/min]

Dawka początkowa walgancyklowiru

Dawka podtrzymująca lub zapobiegawcza walgancyklowiru

>60

900 mg (2 tabletki) 2 razy na dobę

900 mg (2 tabletki) raz na dobę

40-59

450 mg (1 tabletka) 2 razy na dobę

450 mg (1 tabletka) raz na dobę

25-39

450 mg (1 tabletka) 1 raz na dobę

450 mg (1 tabletka) co 2 doby

10-24

450 mg (1 tabletka) co 2 doby

450 mg (1 tabletka) 2 razy w tygodniu

<10

Niezalecana

Niezalecana

Pacjenci poddawani hemodializie

Dla pacjentów dializowanych (Cl kr <10 ml/min) nie można podać zaleceń dotyczących właściwego dawkowania. Dlatego też pacjentom tym nie należy podawać tabletek powlekanych Valcyte (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Valcyte w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Dawkowanie u dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego jest dobierane indywidualnie, w zależności od czynności nerek, wzrostu i masy ciała pacjenta.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Valcyte w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z ciężką leukopenią, neutropenią, niedokrwistością, trombocytopenią i pancytopenią Przed rozpoczęciem leczenia - patrz punkt 4.4. Jeśli podczas leczenia produktem Valcyte nastąpi znaczne zmniejszenie liczby krwinek, należy rozważyć podawanie czynników krwiotwórczych i (lub) przerwanie podawania leku (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Produkt Valcyte podaje się doustnie i w miarę możliwości należy go przyjmować podczas posiłków (patrz punkt 5.2).

U dzieci, które nie mogą połknąć tabletek powlekanych Valcyte, można podać produkt Valcyte w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Tabletek nie należy przełamywać lub kruszyć. Valcyte uważany jest za lek potencjalnie teratogenny i rakotwórczy dla ludzi, dlatego należy szczególnie ostrożnie obchodzić się z uszkodzonymi tabletkami (patrz punkt 4.4). Należy unikać bezpośredniego kontaktu skóry i błon śluzowych z uszkodzonymi lub pokruszonymi tabletkami. Jeśli taki kontakt nastąpi, należy umyć dokładnie miejsce kontaktu wodą i mydłem, przemyć dokładnie oczy jałową wodą lub w razie jej braku, zwykłą wodą.

4.3.    Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Valcyte jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na walgancyklowir, gancyklowir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ponieważ budowa chemiczna walgancyklowiru (substancji czynnej produktu Valcyte) jest podobna do acyklowiru i walacyklowiru, może wystąpić nadwrażliwość krzyżowa na te substancje. Dlatego też stosowanie produktu Valcyte jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na acyklowir i walacyklowir.

Podawanie produktu Valcyte jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

4.4.    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed rozpoczęciem leczenia walgancyklowirem konieczne jest poinformowanie pacjenta o możliwym działaniu szkodliwym na płód. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie mutagenne, teratogenne, aspermatogenne, rakotwórcze oraz zmniejszał płodność samic. Należy zatem wziąć pod uwagę, że produkt Valcyte może być teratogenny i karcinogenny dla człowieka i może powodować wady wrodzone i nowotwory (patrz punkt 5.3). Uważa się także, że produkt Valcyte może przemijająco lub trwale hamować spermatogenezę. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie w okresie leczenia skutecznych metod antykoncepcji. Mężczyznom należy doradzić, aby w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu, stosowali mechaniczne środki antykoncepcyjne, chyba że jest pewne, że partnerka nie zajdzie w ciążę (patrz punkty 4.6, 4.8 i 5.3).

Walgancyklowir może wykazywać odległe działania rakotwórcze i toksyczne na rozrodczość.

U pacjentów stosujących produkt Valcyte (i gancyklowir) obserwowano ciężką leukopenię, neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, pancytopenię, zahamowanie czynności szpiku i niedokrwistość aplastyczną. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofili jest mniejsza niż 500 komórek/pl lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000/pl, lub stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Jeśli stosowanie zapobiegawcze przedłuża się powyżej 100 dni, należy wziąć pod uwagę ryzyko rozwoju leukopenii i neutropenii (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.1).

Valcyte należy stosować ostrożnie u pacjentów z uprzednio występującym niedoborem krwinek lub przebytym w przeszłości polekowym niedoborem krwinek oraz u pacjentów poddawanych radioterapii.

W czasie leczenia zaleca się ścisłą i regularną kontrolę wzoru odsetkowego krwinek i liczby płytek. Dokładniejsza kontrola parametrów hematologicznych może być wskazana u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i dzieci, nie rzadziej niż przy każdej wizycie w ośrodku transplantacyjnym. Jeśli rozwinie się ciężka leukopenia, neutropenia, niedokrwistość i (lub) małopłytkowość, zaleca się zastosowanie czynników krwiotwórczych i (lub) przerwanie podawania leku (patrz punkt 4.2).

Biodostępność gancyklowiru po podaniu pojedynczej dawki 900 mg walgancyklowiru wynosi około 60%, a około 6% po podaniu doustnym 1000 mg gancyklowiru (w postaci kapsułek). Nadmierny całkowity wpływ gancyklowiru na organizm może wiązać się z zagrażającymi życiu reakcjami niepożądanymi. Dlatego też zaleca się ścisłe przestrzeganie ustalonego dawkowania w czasie rozpoczynania kuracji, w czasie zmiany leczenia początkowego na podtrzymujące oraz w czasie ewentualnej zmiany leczenia doustnego gancyklowirem na walgancyklowir, ponieważ gancyklowiru w kapsułkach nie można zastępować tabletkami Valcyte w stosunku 1:1. Należy ostrzec pacjentów, którzy poprzednio leczeni byli gancyklowirem, przed niebezpieczeństwem przedawkowania, jeśli przyjmą więcej niż zalecono tabletek produktu Valcyte (patrz punkty 4.2 i 4.9).

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Produktu Valcyte tabletki powlekane nie należy stosować u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Notowano występowanie drgawek u pacjentów, którym podawano równocześnie imipenem z cylastatyną i gancyklowir. Nie należy stosować produktu Valcyte jednocześnie z imipenem i cylastatyną, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Pacjentów, u których produkt Valcyte stosowany jest równocześnie z (a) dydanozyną, (b) lekami o znanym działaniu mielosupresyjnym (np. zydowudyną) lub (c) substancjami zaburzającymi czynność nerek, należy uważnie kontrolować, czy nie mają objawów dodatkowego działania toksycznego (patrz punkt 4.5).

Kontrolowane badanie kliniczne z walgancyklowirem stosowanym w zapobieganiu chorobie wywołanej wirusem CMV u pacjentów po przeszczepach, szczegółowo opisane w punkcie 5.1, nie zawiera danych o pacjentach po przeszczepieniu płuc lub jelit. Dlatego doświadczenie u pacjentów z tego typu przeszczepem jest ograniczone.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje leków z walgancyklowirem

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji leków z produktem Valcyte. Ponieważ walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru, oczekuje się, że interakcje walgancyklowiru z innymi lekami będą podobne do obserwowanych w przypadku gancyklowiru.

Interakcje leków z gancyklowirem

Imipenem z cylastatyną

Zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów, u których równocześnie z gancyklowirem podawano imipenem z cylastatyną. Leków tych nie należy stosować równocześnie, chyba że potencjalne korzyści przeważają ryzyko (patrz punkt 4.4).

Probenecyd

Równoczesne stosowanie probenecydu i doustnej postaci gancyklowiru prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia wartości klirensu nerkowego gancyklowiru (o 20%), a tym samym - do istotnego statystycznie zwiększenia całkowitego wpływu leku na organizm (o 40%). Zmiany te wynikają z interakcji, w której dwie substancje współzawodniczą w procesie wydzielania kanalikowego w nerkach. Dlatego należy uważnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących równocześnie probenecyd i produkt Valcyte nie występują objawy toksyczności gancyklowiru.

Trimetoprim

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po równoczesnym podaniu trimetoprimu i doustnej postaci gancyklowiru. Pomimo to istnieje możliwość nasilenia się toksyczności, ponieważ obie substancje hamują czynność szpiku kostnego. Dlatego równocześnie stosować te substancje można tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko.

Mykofenolan mofetylu

Ze względu na to, że zarówno mykofenolan mofetylu (MMF), jak i gancyklowir mogą spowodować wystąpienie neutropenii i leukopenii, należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują nasilone objawy toksyczności.

Stawudyna

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji po równoczesnym podaniu stawudyny i doustnej postaci gancyklowiru.

Zydowudyna

Zastosowanie zydowudyny razem z doustnie podawanym gancyklowirem prowadziło do niewielkiego (17%), lecz istotnego statystycznie zwiększenia AUC zydowudyny. Równoczesne podawanie zydowudyny przyczyniało się również do statystycznie nieistotnej tendencji do zmniejszania się stężeń gancyklowiru. Jednak, ponieważ zarówno zydowudyna, jak i gancyklowir, mogą powodować neutropenię i niedokrwistość, niektórzy pacjenci mogą nie tolerować skojarzonego leczenia pełnymi dawkami (patrz punkt 4.4).

Dydanozyna

Stosowanie gancyklowiru (zarówno w postaci dożylnej, jak i doustnej) razem z dydanozyną, powodowało zwiększenie stężeń dydanozyny w osoczu. Po doustnym zastosowaniu gancyklowiru w dawkach 3 i 6 g na dobę obserwowano zwiększenie wartości AUC dydanozyny o 84 do 124%. Podobnie, po dożylnym podaniu dawek 5 i 10 mg/kg mc. na dobę obserwowano zwiększenie wartości AUC dydanozyny o 38 do 67%. Nie odnotowano klinicznie istotnych zmian stężenia gancyklowiru. Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy toksycznego działania dydanozyny (patrz punkt 4.4).

Inne leki przeciwretrowirusowe (w tym stosowane w leczeniu zakażeń HIV, HBV, HCV)

Jest mało prawdopodobne, aby gancyklowir i inne leki przeciwwirusowe hamujące aktywność ludzkiego wirusa nabytego niedoboru odporności (HIV), HBV lub HCV, działały antagonistycznie lub synergicznie, w klinicznie istotnych stężeniach w osoczu.

Ryzyko interakcji metabolicznych walgancyklowiru czy gancyklowiru jest niewielkie, ponieważ cytochrom P450 nie bierze udziału ani w metabolizmie walgancyklowiru, ani gancyklowiru. Ponadto, gancyklowir nie jest substratem glikoproteiny-P ani nie wpływa na UDP-glukuronylotransferazę (enzym UGT). Dlatego uważa się, że mało prawdopodobne są metaboliczne lub związane z transportem leku interakcje walgancyklowiru lub gancyklowiru z następującymi grupami leków przeciwwirusowych:

•    nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), np. rylpiwiryna, etrawiryna, efawirenz;

•    inhibitory proteazy (PI), np. darunawir, boceprewir i telaprewir;

•    inhibitory wejścia (inhibitory fuzji i antagoniści ko-receptora CCR5), np. enfuwirtyd i marawirok;

•    inhibitory transferu łańcucha integrazy HIV (INSTI), np. raltegrawir.

Ponieważ gancyklowir jest wydalany przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego (punkt 5.2), jednoczesne stosowanie walgancyklowiru z lekami przeciwwirusowymi, które również są wydalane w wyniku wydzielania kanalikowego, może wpłynąć na zmianę stężenia walgancyklowiru i (lub) podawanego jednocześnie leku przeciwwirusowego. Może to dotyczyć nukleozydowych i nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) (w tym leków stosowanych w leczeniu WZW typu B), np. lamiwudyna, emtrycytabina, tenofowir, adefowir i entekawir. Klirens nerkowy gancyklowiru może być również zmniejszony w wyniku nefrotoksyczności spowodowanej przez takie leki, jak cydofowir, foskarnet, NRTI (np. tenofowir, adefowir). Walgancyklowir można tylko wtedy stosować z którymkolwiek z tych leków, gdy spodziewana korzyść przewyższa ryzyko (patrz punkt 4.4).

Inne możliwe interakcje lekowe

Działanie toksyczne może się nasilić, jeśli walgancyklowir jest podawany równocześnie lub bezpośrednio przed przyjęciem czy po przyjęciu innych leków hamujących replikację w populacjach szybko dzielących się komórek, takich jak występujące w szpiku kostnym, jądrach, warstwie rozrodczej skóry i błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Do leków tych należą dapson, pentamidyna, flucytozyna, winkrystyna, winblastyna, adriamycyna, amfoterycyna B, trimetoprim z sulfonamidem, analogi nukleozydów, hydroksymocznik i pegylowane interferony lub rybawiryna (z boceprewirem lub telaprewirem lub bez).

Walgancyklowir można stosować razem z tymi lekami jedynie wtedy, gdy spodziewana korzyść przewyższa ryzyko (patrz punkt 4.4).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu Valcyte u kobiet w ciąży. Jego czynny metabolit, gancyklowir, szybko przenika przez łożysko ludzkie. Biorąc pod uwagę mechanizm działania farmakologicznego i toksyczny wpływ gancyklowiru na reprodukcję obserwowany w doświadczeniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3), można spodziewać się działania teratogennego u ludzi.

Produktu Valcyte nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że korzyść terapeutyczna dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy gancyklowir przenika do mleka, jednak nie można wykluczyć możliwości wydzielania leku z mlekiem i wywoływania ciężkich reakcji niepożądanych u karmionego niemowlęcia. Dlatego konieczne nie należy kontynuować karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy ją poinformować o konieczności stosowania w okresie leczenia skutecznych metod antykoncepcji. Jeśli pacjentem jest mężczyzna, należy go poinformować, że w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni później konieczne jest stosowanie mechanicznych metod antykoncepcji, chyba że jest pewne, że partnerka nie zajdzie w ciążę (patrz punkt 5.3).

4.7.    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W czasie leczenia produktem Valcyte i (lub) gancyklowirem mogą wystąpić drgawki, nadmierne uspokojenie, zawroty głowy, ataksja i (lub) stany splątania. Jeśli wystąpią takie objawy, mogą one zaburzać zdolność wykonywania zadań wymagających uwagi, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.

4.8.    Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, który po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru. Można się spodziewać, że podczas stosowania walgancyklowiru będą występować takie działania niepożądane, jakie są związane z przyjmowaniem gancyklowiru. Wszystkie działania niepożądane zaobserwowane w związku z podawaniem walgancyklowiru w badaniach klinicznych obserwowano uprzednio podczas podawania gancyklowiru.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, obserwowanymi podczas stosowania walgancyklowiru u dorosłych, są neutropenia, niedokrwistość oraz biegunka.

Podawanie walgancyklowiru związane jest z większym ryzykiem występowania biegunki niż podanie dożylne gancyklowiru. Dodatkowo stosowanie walgancyklowiru jest związane z większym ryzykiem wystąpienia neutropenii i leukopenii niż podanie doustne gancyklowiru.

Ciężka neutropenia (<500 neutrofili/pl) jest obserwowana częściej u pacjentów chorych na AIDS z zapaleniem siatkówki wywołanym przez wirus CMV, leczonych walgancyklowirem, niż u otrzymujących walgancyklowir pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego, (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących walgancyklowiru i gancyklowiru w postaci doustnej lub gancyklowiru w postaci dożylnej przedstawiono w poniższej tabeli. Wymienione działania niepożądane obserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów zakażonych AIDS w leczeniu początkowym lub podtrzymującym zapalenia siatkówki wywołanego wirusem CMV lub u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, nerek lub serca w zapobieganiu chorobie wywołanej przez wirus CMV. Określenie „ciężki” umieszczane w nawiasach w tabeli oznacza, że dane działanie niepożądane obserwowano ze wskazaną częstością zarówno w nasileniu lekkim lub umiarkowanym, jak i ciężkim lub zagrażającym życiu.

Ogólny profil bezpieczeństwa Valcyte nie zmienił się podczas wydłużonego do 200 dni stosowania zapobiegawczego u dorosłych biorców nerki z wysokim ryzykiem rozwoju choroby CMV (D+/B-). Częstość leukopenii była nieco wyższa w ramieniu 200-dniowym, podczas gdy częstość neutropenii, niedokrwistości i trombocytopenii była podobna w obydwu ramionach badania.

b Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane w każdej grupie częstości są przedstawione w kolejności malejącej ciężkości.

Klasyfikacja układów i

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

narządów

(>1/10)

(>1/100 do <1/10)

(>1/1 000 do

(>1/10 000 do

<1/100)

<1/1000)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Kandydoza jamy ustnej, posocznica (bakteriemia lub wiremia), zapalenie tkanki łącznej, zakażenie dróg moczowych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

(Ciężka)

neutropenia,

niedokrwistość

Ciężka

niedokrwistość,

(ciężka)

trombocytopenia,

(ciężka)

leukopenia,

(ciężka)

pancytopenia

Niewydolność szpiku kostnego

Niedokrwistość

aplastyczna

Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcje

anafilaktyczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zmniejszenie

łaknienia,

jadłowstręt

Zaburzenia psychiczne

Depresja,

niepokój,

splątanie,

zaburzenia

myślenia

Pobudzenie,

zaburzenia

psychotyczne,

omamy

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy,

bezsenność,

zaburzenia

odczuwania

smaku, osłabienie

czucia, parestezje,

neuropatia

obwodowa,

zawroty głowy,

drgawki

Drżenie

Zaburzenia oka

Obrzęk plamki żółtej, odklejenie siatkówki, zmętnienia w ciele szklistym, ból oka

Zaburzenia

widzenia,

zapalenie

spojówek

Zaburzenia ucha i błędnika

Ból ucha

Głuchota

Zaburzenia serca

Arytmia

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie

tętnicze

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Duszność

Kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Nudności, wymioty, ból brzucha, ból w nadbrzuszu,

Rozdęcie brzucha, owrzodzenie jamy ustnej,

niestrawność, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, utrudnione połykanie

zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

(Ciężkie)

zaburzenia

czynności

wątroby,

zwiększenie we

krwi aktywności

fosfatazy

alkalicznej i (lub)

aminotransferazy

asparaginianowej

Zwiększenie

aktywności

aminotransferazy

alaninowej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zapalenie skóry, nocne poty, świąd

Łysienie, pokrzywka, sucha skóra

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bóle pleców, bóle mięśni, bóle stawów, skurcze mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zmniejszenie klirensu kreatyniny, zaburzenie czynności nerek

Krwiomocz,

niewydolność

nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bezpłodność u mężczyzn

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Zmęczenie, gorączka, dreszcze, ból, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, osłabienie

Badania diagnostyczne

Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Ciężka trombocytopenia może być związana z krwawieniem zagrażającym życiu.

Odwarstwienie siatkówki było zgłaszane jedynie u pacjentów z AIDS, u których cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki leczono produktem Valcyte.

c. Dzieci i młodzież

Badania nad produktem Valcyte przeprowadzano w grupie 179 dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego, z ryzykiem rozwoju choroby CMV (w wieku od 3 tygodni do 16 lat), oraz u 133 noworodków z objawową wrodzoną chorobą CMV (w wieku od 2 do 31 dni); okres narażenia na działanie gancyklowiru mieścił się w przedziale od 2 do 200 dni.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie badań klinicznych u dzieci była biegunka, nudności, neutropenia, leukopenia i niedokrwistość.

Ogólny profil bezpieczeństwa po przeszczepieniu narządu miąższowego u dzieci był podobny jak u dorosłych. Jednak niektóre działania niepożądane, takie jak: zakażenia górnych dróg oddechowych, gorączka, ból brzucha i bezmocz, które mogą być charakterystyczne dla populacji dzieci i młodzieży, zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych. Neutropenię również zgłaszano nieco częściej w dwóch badaniach klinicznych u dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego, niż u dorosłych, jednak u dzieci i młodzieży nie było związku między występowaniem neutropenii a częstością zdarzeń niepożądanych związanych z zakażaniami.

U dzieci po przeszczepieniu nerki, wydłużenie stosowania zapobiegawczego do 200 dni nie było związane z ogólnym zwiększeniem się częstości zdarzeń niepożądanych. Częstość ciężkiej neutropenii (<500 neutrofili/^l) była większa u dzieci po przeszczepieniu nerki leczonych do 200. dnia niż u dzieci leczonych do 100. dnia oraz w porównaniu do dorosłych biorców nerki leczonych do 100. dnia lub do 200. dnia (patrz punkt 4.4).

Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące noworodków i niemowląt z objawowym wrodzonym zakażeniem CMV leczonych produktem Valcyte, jednak bezpieczeństwo stosowania wydaje się być spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa walgancyklowiru i gancyklowiru.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

4.9. Przedawkowanie

Doświadczenie związane z przedawkowaniem walgancyklowiru

U jednego dorosłego pacjenta wystąpiło, zakończone zejściem śmiertelnym, zahamowanie czynności szpiku kostnego (aplazja szpiku) po kilku dniach podawania dawek co najmniej dziesięciokrotnie wyższych niż zalecane u tego pacjenta stosownie do stopnia zaburzenia czynności nerek (zmniejszony klirens kreatyniny).

Przewiduje się, że przedawkowanie walgancyklowiru może także spowodować zwiększenie jego toksycznego działania na nerki (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Hemodializa i nawadnianie mogą wpływać korzystnie na zmniejszenie stężenia leku w osoczu u pacjentów, którym podano zbyt wysoką dawkę walgancyklowiru (patrz punkt 5.2).

Doświadczenie związane z przedawkowaniem dożylnej postaci gancyklowiru

Notowano przedawkowanie gancyklowiru podawanego dożylnie podczas badań klinicznych oraz po

wprowadzeniu leku do obrotu. W niektórych przypadkach nie odnotowano wystąpienia zdarzeń

niepożądanych. U większości pacjentów wystąpiło jedno lub kilka z poniższych zdarzeń niepożądanych:

-    toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy: pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, aplazja szpiku, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia;

-    toksyczny wpływ na wątrobę: zapalenie wątroby, zaburzenie czynności wątroby;

-    toksyczny wpływ na nerki: nasilenie krwiomoczu u pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek, ostra niewydolność nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny;

-    toksyczny wpływ na układ pokarmowy: ból brzucha, biegunka, wymioty;

-    toksyczny wpływ na układ nerwowy: uogólnione drżenia, drgawki.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydy i nukleotydy (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy); kod ATC: J05A B14.

Mechanizm działania

Walgancyklowir jest L-walilowym estrem gancyklowiru (prolekiem). Po podaniu doustnym, walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru przez jelitowe i wątrobowe esterazy. Gancyklowir jest syntetycznym analogiem 2’-deoksyguanozyny i hamuje replikację herpeswirusów in vitro i in vivo. Wrażliwe na walgancyklowir wirusy wywołujące zakażenia u ludzi, to wirus cytomegalii (HCMV), wirus opryszczki pospolitej typu 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7 i HHV-8), wirus Epsteina-Barr (EBV), wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV) i wirus zapalenia wątroby typu B (HBV).

W komórkach zakażonych wirusem CMV gancyklowir jest początkowo fosforylowany przez wirusową kinazę białkową pUL97 do monofosforanu gancyklowiru. Dalsza fosforylacja, zachodząca z udziałem kilku komórkowych kinaz, prowadzi do wytworzenia trifosforanu gancyklowiru, który jest następnie powoli metabolizowany wewnątrzkomórkowo. Wykazano, że dochodzi do tego w komórkach zakażonych wirusami HSV i HCMV, w których okres półtrwania leku, po usunięciu zewnątrzkomórkowego gancyklowiru, wynosi odpowiednio 18 oraz od 6 do 24 godzin. Ponieważ fosforylacja zależy w znacznym stopniu od kinazy wirusowej, fosforylacja gancyklowiru następuje przede wszystkim w komórkach zakażonych wirusem.

Działanie wirusostatyczne gancyklowiru wynika z hamowania syntezy DNA wirusa w wyniku: (a) kompetycyjnego zahamowania wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa z udziałem polimerazy DNA oraz (b) wbudowywania trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, co powoduje zahamowanie lub znaczne ograniczenie wydłużania łańcucha wirusowego DNA.

Działanie przeciwwirusowe

Działanie przeciwwirusowe in vitro, mierzone jako IC50 gancyklowiru w odniesieniu do CMV, mieści się w zakresie od 0,08 pM (0,02 pg/ml) do 14 pM (3,5 pg/ml).

Działanie przeciwwirusowe produktu Valcyte wykazano podczas leczenia pacjentów z AIDS ze świeżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki. Zaobserwowano zmniejszenie odsetka pacjentów wydalających CMV w moczu z 46% (32/69) na początku badania do 7% (4/55) wśród leczonych produktem Valcyte przez 4 tygodnie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli

Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki

W jednym z badań, pacjentów ze świeżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki przydzielano losowo do grup otrzymujących w leczeniu początkowym produkt Valcyte 2 razy na dobę w dawce 900 mg lub gancyklowir podawany dożylnie 2 razy na dobę w dawce 5 mg/kg mc. Proporcje pacjentów z udokumentowaną fotograficznie progresją cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki w 4. tygodniu leczenia były porównywalne w obu grupach terapeutycznych: 7/70 i 7/71 pacjentów z progresją odpowiednio w grupie leczonej gancyklowirem i walgancyklowirem.

Po zakończeniu leczenia początkowego u wszystkich pacjentów wdrożono leczenie podtrzymujące produktem Valcyte podawanym w dawce 900 mg raz na dobę. Średni czas (mediana) od momentu randomizacji do wystąpienia progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki w grupie otrzymującej dawkę początkową i podtrzymującą produktu Valcyte wyniósł 226 (160) dni, a w grupie otrzymującej dożylnie dawkę początkową gancyklowiru i dawkę podtrzymuj ącą produktu Valcyte -219 (125) dni.

Zapobieganie chorobie CMV u pacjentów po przeszczepieniu narządu

W podwójnie ślepym, podwójnie maskowanym badaniu z użyciem porównawczej substancji czynnej, uczestniczyli pacjenci po przeszczepieniu serca, wątroby i nerek (pacjenci po przeszczepieniu płuca i po przeszczepieniu żołądka lub jelita nie uczestniczyli w badaniu), z dużym ryzykiem wystąpienia choroby wywołanej przez CMV (D+/R-), którzy otrzymywali albo produkt Valcyte (900 mg raz na dobę) , albo doustnie gancyklowir (1000 mg trzy razy na dobę). Badanie rozpoczęto w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuowano do 100. dnia po tym zabiegu. Częstość występowania choroby CMV (zespół CMV wraz z inwazyjnym zakażeniem tkanek) badana przez 6 pierwszych miesięcy po przeszczepieniu wyniosła odpowiednio 12,1% u pacjentów przyjmujących Valcyte (n=239) i 15,2% u pacjentów przyjmujących doustnie gancyklowir (n=125). Znacząca większość przypadków wystąpiła po zaprzestaniu zapobiegawczego podawania leku (po dniu 100.) i notowano je znacznie później w grupie pacjentów otrzymujących walgancyklowir niż w grupie pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir. Częstość ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu pierwszych 6 miesięcy wynosiła 29,7% u pacjentów z grupy otrzymującej walgancyklowir i 36% u pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir. Częstość utraty przeszczepów w obu grupach pacjentów była podobna i wynosiła 0,8%.

W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa wydłużenia okresu stosowania zapobiegawczego produktu Valcyte ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu, u 326 pacjentów po przeszczepieniu nerki z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia choroby CMV (D+ i R-) przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne. Pacjenci byli przydzieleni losowo (w stosunku 1:1) do ramion badania i rozpoczynali przyjmowanie tabletek Valcyte (900 mg raz na dobę) w ciągu 10 dni po przeszczepieniu, po czym kontynuowali stosowanie zapobiegawcze albo do 200. dnia po przeszczepieniu, albo do 100. dnia po przeszczepieniu, a przez kolejne 100 dni otrzymywali placebo.

Liczbę pacjentów, u których rozwinęła się choroba CMV w czasie pierwszych 12 miesięcy po przeszczepieniu przedstawia poniższa tabela.

CMY1 (populacja ITT) A

W algancyklowir 900 mg raz na dobę 100 dni (N=163)

Walgancyklowir 900 mg raz na dobę 200 dni (N=155)

Różnice między badanymi grupami

Pacjenci z potwierdzoną lub podejrzewaną chorobą CMV2

71 (43,6%) [35,8%; 51,5%]

36 (23,2%) [16,8%; 30,7%]

20,3%

[9,9%; 30,8%]

Pacjenci z potwierdzoną

60 (36,8%)

25 (16,1%)

20,7%


Odsetek pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których w ciągu 12 miesięcy wystąpiła choroba

1    Choroba CMV jest określana jako zespół CMV lub inwazyjna choroba CMV.

chorobą CMV

[29,4%; 44,7%]

[10,7%; 22,9%]

[10,9%; 30,4%]


2    Potwierdzona choroba CMV oznacza kliniczne potwierdzony przypadek choroby CMV. Podejrzewana choroba CMV oznacza brak oceny w 52 tygodniu i brak potwierdzenia choroby CMV do tego czasu.

A Wyniki badania po 24 miesiącach są spójne z wynikami po 12 miesiącach: częstość przypadków potwierdzonej lub podejrzewanej choroby CMV wynosiła 48,5% w ramieniu 100-dniowej profilaktyki w porównaniu do 34,2% w ramieniu 200-dniowej profilaktyki; różnica pomiędzy badanymi grupami wynosiła 14,3% [3,2%; 25,3%].

U znacząco mniejszej liczby pacjentów po przeszczepieniu nerki z grupy wysokiego ryzyka rozwinęła się choroba CMV po zapobiegawczym zastosowaniu produktu Valcyte do 200. dnia po przeszczepieniu, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali zapobiegawczo produkt Valcyte do 100. dnia po przeszczepieniu.

Przeżywalnośće przeszczepu, a także częstość ostrego odrzucania potwierdzonego biopsją były podobne w obydwu grupach badanych. Przeżywalność przeszczepu 12 miesięcy po przeszczepieniu wynosiła 98,2% (160/163) w grupie otrzymującej lek do 100. dnia i 98,1% (152/155) w grupie otrzymującej lek do 200. dnia. Do 24. miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 4 dodatkowe przypadki odrzucania przeszczepu, wszystkie w grupie otrzymującej lek do 100. dnia. Częstość potwierdzonego biopsją ostrego odrzucania w ciągu 12 miesięcy po przeszczepieniu wynosiła 17,2% (28/163) w grupie otrzymującej lek do 100. dnia i 11,0% (17/155) w grupie otrzymującej lek do 200. dnia. Do 24. miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 1 dodatkowy przypadek w grupie otrzymującej lek do 200. dnia.

Oporność wirusa na lek

W wyniku przedłużonego leczniczego lub zapobiegawczego stosowania walgancyklowiru może dojść do rozwoju oporności CMV na gancyklowir w mechanizmie selekcji wirusów ze zmutowanym genem kinazy białka wirusowego (UL97), warunkującej monofosforylację gancyklowiru i (lub) genem polimerazy wirusowej (UL54). Wirusy z mutacją UL97 są oporne wyłącznie na gancyklowir, podczas gdy wirusy z mutacją genu UL54 mogą wykazywać krzyżową oporność na inne leki przeciwwirusowe działające również na polimerazę wirusa.

Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki

Genotypowa analiza CMV w leukocytach wielojądrzastych (PMNL, ang. polymorphonuclear leucocytes) wyizolowanych od 148 pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV, biorących udział w jednym z badań klinicznych wykazała, że 2,2%, 6,5%, 12,8% i 15,3% zawiera mutacje UL97 odpowiednio po 3, 6, 12 i 18 miesiącach leczenia walgancyklowirem.

Zapobieganie chorobie CMVpo przeszczepieniu narządów Badanie z lekiem, zawierającym porównawczą substancję czynną

Oporność na gancyklowir zbadano za pomocą analizy genotypu wirusa CMV w uzyskanych próbkach PMNL (1) w 100. dniu (koniec zapobiegawczego podawania leku) oraz (2) w przypadkach, w których podejrzewa się chorobę CMV w okresie 6 miesięcy po przeszczepieniu. Do grupy otrzymującej walgancyklowir przydzielono 245 pacjentów i w 100. dniu uzyskano od nich do badania 198 próbek, w których nie stwierdzono mutacji wywołujących oporność na gancyklowir. Natomiast w porównawczej grupie pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir, w 103 przebadanych próbach stwierdzono 2 przypadki mutacji wywołującej oporność na gancyklowir (1,9%).

Spośród 245 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej walgancyklowir przebadano próbki od 50 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV i nie stwierdzono mutacji wywołującej oporność na lek. Spośród 127 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej gancyklowir przebadano próbki od 29 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV i wśród nich stwierdzono 2 przypadki mutacji wywołującej oporność na lek, z czego wynika, że częstość występowania oporności wynosi 6,9%.

Badanie wydłużenia czasu podawania zapobiegawczego ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu Przeprowadzono analizę genotypową genów UL54 i UL97, pochodzących z wirusów pobranych od 72 pacjentów, którzy spełnili kryteria analizy oporności: pacjenci z wiremią (>600 kopii/ml) po zakończeniu zapobiegawczego podawania leku i (lub) pacjenci, u których potwierdzono chorobę CMV do 12. miesiący (52 tygodni) po przeszczepieniu. U 3 pacjentów w każdej z badanych grup stwierdzono mutację wywołującą oporność na gancyklowir.

Dzieci i młodzież

Leczenie zapalenia siatkówki

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przeprowadzania badań produktu Valcyte we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia CMV u pacjentów z niedoborem odporności (informacje o stosowaniu u dzieci - patrz punkt 4.2).

Zapobieganie chorobie CMVpo przeszczepieniu narządu

W badaniu II fazy, dotyczącym farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania u dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego (w wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), otrzymujących walgancyklowir raz na dobę do 100 dni, zgodnie z algorytmem dawkowania u dzieci (patrz punkt 4.2), wykazano, że całkowity wpływ leku na organizm jest podobny do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 5.2). Obserwacja po leczeniu trwała 12 tygodni. Na początku status serologiczny CMV u dawców i biorców przedstawiał się następująco: D+ i R- u 40%, D+ i R+ u 38%, D- i R+ u 19% i Di R- u 3% pacjentów. Wiremię CMV stwierdzono u 7 pacjentów. Obserwowane działania niepożądane były podobne do występujących u dorosłych (patrz punkt 4.8).

W badaniu IV fazy, dotyczącym tolerancji u dzieci po przeszczepieniu nerki (w wieku od 1 do 16 lat, n=57), otrzymujących walgancyklowir raz na dobę do 200 dni zgodnie z opisanym algorytmem (patrz punkt 4.2), wykazano małą częstość CMV. Obserwacja po zakończeniu leczenia trwała przez 24 tygodnie. Na początku badania status serologiczny D/R przedstawiał się następująco: D+/R+ u 45%, D+/R- u 39%, D-/R+ u 7%, D-/R- u 7% i ND/R+ u 2% pacjentów. Występowanie CMV we krwi stwierdzono u 3 pacjentów, a u jednego pacjenta podejrzewano zespół CMV, niepotwierdzony w badaniu CMV PCR w laboratorium centralnym. Obserwowane działania niepożądane były zbliżone do występujących u dorosłych (patrz punkt 4.8).

Dane te są podstawą zarówno ekstrapolacji na populację dzieci wyników skuteczności uzyskanych u dorosłych, jak i dawkowania zalecanego u dzieci.

W badaniu fazy I, dotyczącym farmakokinetyki i bezpieczeństwa u pacjentów po przeszczepieniu serca (w wieku od 3 tygodni do 125 dni, n=14), którzy otrzymywali raz na dobę przez 2 kolejne dni dawkę walgancyklowiru zgodnie z opisanym algorytmem u dzieci (patrz punkt 4.2), wykazano, że całkowite stężenie leku jest zbliżone do osiąganego u dorosłych (patrz punkt 5.2). Obserwacja po zakończeniu leczenia trwała 7 dni. Profil bezpieczeństwa był spójny z wynikami uzyskanymi w innych badaniach na populacji dorosłych i dzieci, chociaż liczba pacjentów i okres stosowania walgancyklowiru był w tym badaniu ograniczony.

Wrodzone zakażenie CMV

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania gancyklowiru i (lub) walgancyklowiru oceniano w 2 badaniach u noworodków i niemowląt z wrodzonym objawowym zakażeniem CMV.

W pierwszym badaniu właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania walgancyklowiru w pojedynczej dawce (zakres dawek: 14-16-20 mg/kg mc.) badano u 24 noworodków (w wieku od 8 do 34 dni) z objawową wrodzoną chorobą cytomegalowirusową (patrz punkt 5.2). Noworodki były przez 6 tygodni leczone przeciwwirusowo, przy czym 19 pacjentom z 24 podawano do 4 tygodni walgancyklowir doustnie, a przez pozostałe 2 tygodnie - gancyklowir dożylnie. Pozostałym 5 pacjentom podawano dożylnie gancyklowir przez dłuższy czas trwania badania. W drugim badaniu porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania walgancyklowiru podawanego przez 6 tygodni i przez 6 miesięcy; badanie przeprowadzono u 109 dzieci w wieku od 2 do 30 dni z objawową wrodzoną chorobą CMV. Wszystkie dzieci otrzymały doustnie walgancyklowir w dawce 16 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 6 tygodni. Po 6 tygodniach leczenia, dzieci losowo przydzielono (1:1) do grupy kontynuującej leczenie walgancyklowirem w tej samej dawce lub do grupy otrzymującej placebo do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.

W tym wskazaniu terapeutycznym nie zaleca się obecnie stosowania walgancyklowiru. Zakres badań i otrzymane wyniki są zbyt ograniczone, aby umożliwić wyciągnięcie właściwych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania walgancyklowiru.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru oceniano u pacjentów z potwierdzonymi serologicznie zakażeniami HIV i CMV, u pacjentów z AIDS i cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki oraz u pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych.

Wchłanianie

Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru. Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, szybko i w znacznym stopniu jest metabolizowany do gancyklowiru w ścianie jelit i wątrobie. Całkowity wpływ walgancyklowiru na organizm jest przemijający i mały. Bezwzględna biodostępność gancyklowiru powstałego z walgancyklowiru wynosi ok. 60% w całej badanej populacji, a uzyskane tą drogą działanie gancyklowiru na organizm jest podobne do działania uzyskiwanego po podaniu dożylnym (patrz tabela poniżej). Dla porównania, biodostępność gancyklowiru po doustnym podaniu 1000 mg gancyklowiru (w postaci kapsułek) wynosi 6-8%.

Walgancyklowir u pacjentów zakażonych HIV i CMV

Poniżej przedstawiono całkowity całkowity wpływ gancyklowiru i walgancyklowiru u pacjentów z HIV(+) i CMV(+) po podawaniu gancyklowiru i walgancyklowiru 2 razy na dobę przez jeden tydzień.

Parametr

Gancyklowir (5 mg/kg mc., iv.) n = 18

Walgancyklowir (900 mg, doustnie) n = 25

Gancyklowir

W algancyklowir

AUC(0-12 h) [pgh/ml]

28,6 ± 9,0

32,8 ± 10,1

0,37 ± 0,22

Cmax [pg/ml]

10,4 ± 4,9

6,7 ± 2,1

0,18 ± 0,06

Wykazano, że skuteczność gancyklowiru, mierzona wydłużeniem czasu do progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki, jest skorelowana z całkowitym wpływem na organizm (AUC).

Walgancyklowir u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego

Poniżej przedstawiono całkowity wpływ gancyklowiru na organizm w stanie stacjonarnym po codziennym doustnym przyjmowaniu gancyklowiru lub walgancyklowiru przez pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego.

Parametr

Gancyklowir (1000 mg 3 razy na dobę) n = 82

Walgancyklowir (900 mg raz na dobę) n = 161

Gancyklowir

AUC(0_24 h) [pgh/ml]

28,0 ± 10,9

46,3 ± 15,2

Cmax [pg/ml]


1,4 ± 0,5


5,3 ± 1,5


Podczas stosowania schematu dawkowania uwzględniającego czynność nerek, całkowity wpływ gancyklowiru na organizm u pacjentów, którym przeszczepiono serce, nerkę lub wątrobę, był podobny, jak po doustnym podaniu walgancyklowiru.

Wpływ pokarmu

Zależność od dawki wartości AUC gancyklowiru po podaniu walgancyklowiru w dawkach od 450 do 2625 mg wykazano tylko podczas podawania z pożywieniem. Kiedy walgancyklowir w zalecanej dawce 900 mg podawano z pożywieniem, obserwowano wyższe niż podczas przyjmowania leku na czczo średnie wartości zarówno AUC gancyklowiru (ok. 30%), jak i Cmax (ok. 14%). Zmniejszają się również różnice osobnicze w działaniu gancyklowiru na organizm, jeśli Valcyte przyjmowany jest z pożywieniem. W badaniach klinicznych produkt Valcyte podawany był tylko w czasie posiłków. Dlatego zaleca się podawanie produktu Valcyte razem z pożywieniem (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Z powodu szybkiej przemiany walgancyklowiru w gancyklowir, nie ustalono danych dotyczących wiązania walgancyklowiru z białkami. Wiązanie gancyklowiru z białkami osocza wynosiło 1 do 2% w zakresie stężeń od 0,5 do 51 pg/ml. Objętość dystrybucji (Vd) gancyklowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosiła 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114).

Metabolizm

Walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru; nie wykryto żadnych innych metabolitów. Z żadnego z metabolitów znaczonego radioaktywnie gancyklowiru podanego doustnie (w pojedynczej dawce 1000 mg), nie pochodziło więcej niż 1 do 2% radioaktywności stwierdzanej w kale lub moczu.

Eliminacja.

Po podaniu produktu Valcyte, główną drogą eliminacji walgancyklowiru jest wydalanie jego metabolitu - gancyklowiru przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Klirens nerkowy stanowi 81,5% ± 22% (n = 70) ogólnoustrojowego klirensu gancyklowiru. Szacunkowo wyliczony post-hoc populacyjnym estymatorem bayesowskim średni pozorny klirens gancyklowiru u pacjentów z CrCl >60 ml/min wynosi 14,05 ± 4,13 l/h.

U pacjentów z niewydolnością nerek średni klirens gancyklowiru obliczony na podstawie stężeń we krwi wynosi 8,46 ± 1,67 l/h (gdy CrCl mieści się między 40 a 60 ml/min) oraz 7,00 ± 1,08 l/h (gdy CrCl mieści się między 25 a 40 ml/min). Okres półtrwania gancyklowiru powstałego z walgancyklowiru wynosi 4,1 ± 0,9 godziny u pacjentów zakażonych HIV i CMV.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek

Zaburzenie czynności nerek powodowało zmniejszenie klirensu gancyklowiru powstałego z walgancyklowiru i odpowiednie wydłużenie końcowego okresu półtrwania. Dlatego u pacjentów z osłabioną czynnością nerek, konieczna jest modyfikacja dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Pacjenci poddawani hemodializie

Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania produktu Valcyte 450 mg tabletki powlekane u pacjentów poddawanych hemodializie, ponieważ indywidualnie dobrane dawki produktu dla tych pacjentów są mniejsze niż dawka podawana w tabletce 450 mg. Dlatego u tych pacjentów nie należy stosować produktu Valcyte tabletki powlekane (patrz punkt 4.2 oraz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Valcyte tabletki powlekane u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie powinny wpływać znacząco na farmakokinetykę gancyklowiru, ponieważ jest on wydalany przez nerki i z tego względu nie sformułowano szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci z mukowiscydozą

W farmakokinetycznym badaniu I fazy u biorców przeszczepionego płuca z mukowiscydozą lub bez (CF), 31 pacjentów (16 CF, 15 bez CF) otrzymali po przeszczepieniu zapobiegawczo produkt Valcyte w dawce 900 mg/dobę. Badanie wykazało, że mukowiscydoza nie ma statystycznie znamiennego wpływu na ogólnoustrojowy wpływ gancyklowiru u biorców przeszczepionego płuca. Całkowity wpływ gancyklowiru u biorców płuca był porównywalny do występującego podczas stosowania produktu u biorców innych narządów miąższowych, w dawkach, w których stężenie gancyklowiru było skuteczne w zapobieganiu chorobie CMV.

Dzieci i młodzież

W badaniu II fazy, oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania u dzieci po przeszczepieniu narządów miąższowych (wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), walgancyklowir podawano raz na dobę do 100 dni. Parametry farmakokinetyczne były zbliżone u dzieci w grupach różnych pod względem przeszczepionych narządów i wieku i porównywalne do parametrów u dorosłych. Populacyjny model farmakokinetyczny wskazuje, że biodostępność wynosi około 60%. Na wartość klirensu wpływa dodatnio pole powierzchni ciała i czynność nerek.

W badaniu fazy I oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo u dzieci po przeszczepieniu serca (w wieku od 3 tygodni do 125 dni, n=14), walgancyklowir podawano raz na dobę przez 2 dni badania. Na podstawie farmakokinetycznych danych populacyjnych oszacowano, że średnia biodostępność wynosi 64%.

Porównanie wyników tych dwóch badań i danych farmakokinetycznych otrzymanych podczas stosowania u dorosłych wykazało, że zakres AUCo-24 h był bardzo zbliżony we wszystkich grupach wiekowych, w tym u dorosłych. Średnia wartość AUC0-24 h i Cmax była również podobna w grupach dzieci w wieku poniżej 12 lat, jednak była tendencja do zmniejszania się średniej wartości AUC0-24 h i Cmax we wszystkich przedziałach wiekowych dzieci, co wydaje się korelować z rosnącym wiekiem.

Ta tendencja była bardziej wyraźna dla średnich wartości klirensu i okresu półtrwania (t1/2); jednak było to spodziewane, ponieważ, jak wskazuje populacyjny model farmakokinetyczny, na klirens wpływają zmiany masy ciała, wzrostu i czynności nerek, związane ze wzrastaniem pacjenta.

W poniższej tabeli podsumowano szacowane na modelu zakresy AUC0-24 h gancyklowiru z dwóch badań, a także średnią i odchylenie standardowe AUC0-24 h, Cmax, CL i t/ dla odpowiedniego wieku dziecka w porównaniu do wyników u dorosłych.

Parametr

farmakokinetyczny

Dorośli*

Dzieci

>18 lat (n=160)

<4 miesięcy (n = 14)

4 mies. do <2 lat (n=17)

>2 do <12 lat (n=21)

>12 lat do 16 lat (n=25)

AUCo-24 h [mg h/ml]

46,3 ± 15,2,

68,1 ± 19,8

64,3 ± 29,2

59,2 ± 15,1

50,3 ± 15,0

Zakres AUC0-24h

15,4 - 116,1

34 - 124

34 - 152

36 - 108

22 - 93

Cmax [mg/ml])

5,3 ± 1,5

10,5 ± 3,36

10,3 ± 3,3

9,4 ± 2,7

8,0 ± 2,4

Klirens [l/h]

12,7 ± 4,5

1,25 ± 0,473

2,5 ± 2,4

4,5 ± 2,9

6,4 ± 2,9

t1/2 [h]

6,5 ± 1,4

1,97 ± 0,185

3,1 ± 1,4

4,1 ± 1,3

5,5 ± 1,1

* uzyskane z raportu z badania

PV 16000

Podawaną raz na dobę dawkę produktu Valcyte, stosowaną w dwóch opisanych powyżej badaniach, ustalono w zależności od powierzchni ciała (BSA) oraz klirensu kreatyniny Clkr, wyliczonego według zmodyfikowanego wzoru Schwartza, i obliczono zgodnie z algorytmem dawkowania opisanym w punkcie 4.2.

Farmakokinetykę gancyklowiru po podaniu walgancyklowiru oceniano również w dwóch badaniach przeprowadzonych u noworodków i niemowląt z objawową wrodzoną chorobą CMV. W pierwszym badaniu 24 noworodkom w wieku od 8 do 34 dni podano dożylnie gancyklowir w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Następnie pacjentom podawano doustnie walgancyklowir, przy czym dawka walgancyklowiru w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego mieściła się w zakresie od 14 mg/kg mc. do 20 mg/kg mc. dwa razy na dobę; całkowity czas leczenia wynosił 6 tygodni. Dawka 16 mg/kg mc. dwa razy na dobę walgancyklowiru w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego zapewniała podobny całkowity wpływ leku u noworodków jak po podaniu dożylnym gancyklowiru w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz podobny całkowity wpływ gancyklowiru jak po podaniu dożylnym u dorosłych skutecznej dawki 5 mg/kg mc.

W drugim badaniu, 109 noworodkom i niemowlętom w wieku 2 do 30 dni podawano walgancyklowir w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 6 tygodni w dawce 16 mg/kg mc., a następnie 96 z 109 uczestniczących w badaniu pacjentów losowo przydzielono do grupy kontynuującej przyjmowanie walgancyklowiru albo otrzymującej placebo przez 6 miesięcy. Jednak średnie wartości AUC0-12 h były mniejsze niż średnia wartość AUC0-i2 h w pierwszym badaniu. W poniższej tabeli przedstawiono medianę wartości AUC, Cmax, t/2 oraz odchylenie standardowe w porównaniu do wyników u dorosłych.

Parametr

farmakokinetyczny

Dorośli

Dzieci (noworodki i niemowlęta)

5 mg/kg mc. GAN w dawce pojedynczej (n=8)

6 mg/kg mc. GAN dwa razy na dobę (n=19)

16 mg/kg mc. VAL dwa razy na dobę (n=19)

16 mg/kg mc. VAL dwa razy na dobę (n = 100)

AUCo-o, [p.gh/ml]

25,4 ± 4,32

-

-

-

AUCo_i2h [mgh/ml]

-

38,2 ± 42,7

30,1 ± 15,1

20,85 ± 5,40

Cmax [mg/ml]

9,03 ± 1,26

12,9 ± 21,5

5,44 ± 4,04

-

t1/2 [h]

3,32 ± 0,47

2,52 ± 0,55

2,98 ± 1,26

2,98 ± 1,12

GAN = gancyklowir, i.v.

VAL = walgancyklowir, doustnie

Dane te są zbyt ograniczone, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące skuteczności lub zalecanego dawkowania u dzieci z wrodzoną chorobą CMV.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, więc działanie obserwowane po podaniu gancyklowiru będzie takie samo, jak po podaniu walgancyklowiru. Toksyczność walgancyklowiru w badaniach przedklinicznych była taka sama jak toksyczność gancyklowiru; całkowity wpływ gancyklowiru był porównywalny lub mniejszy od występującego u ludzi otrzymujących dawki początkowe.

Stwierdzono nieodwracalne zmiany: gonadotoksyczność (ubytek komórek jąder) i nefrotoksyczność (mocznica, zwyrodnienie komórek) oraz zmiany przemijające: mielotoksyczność (niedokrwistość, neutropenia, limfocytopenia) i toksyczne działanie na przewód pokarmowy (martwica komórek błony śluzowej).

Dalsze badania wykazały, że gancyklowir jest środkiem mutagennym, rakotwórczym, teratogennym, embriotoksycznym, aspermatogennym (tj. zaburzającym płodność u mężczyzn) i ograniczającym płodność u kobiet.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1.    Wykaz substancji pomocniczych

Otoczka tabletki

Otoczka Opadry Pink 15B24005: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400

Tlenek żelaza czerwony (E172) Polisorbat 80


Rdzeń tabletki Powidon K30 Krospowidon

Celuloza mikrokrystaliczna Kwas stearynowy

6.2.    Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3.    Okres ważności

3 lata

6.4.    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5.    Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z bawełnianym krążkiem i zamknięciem z polipropylenu (PP) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci.

Wielkość opakowania: jedna butelka zawierająca 60 tabletek.

6.6.    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Roche Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 39 B 02-672 Warszawa, Polska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Nr Pozwolenia: 15878

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.08.2009 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14.03.2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

20. czerwca 2014 r.

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH PUDEŁKO TEKTUROWE


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Valcyte, 450 mg, tabletki powlekane

Valganciclovirum


2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ


Każda tabletka zawiera 450 mg walgancyklowiru (w postaci chlorowodorku walgancyklowiru)


3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH


Substancje pomocnicze są wymienione w ulotce dla pacjenta.

4 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA


60 tabletek powlekanych


5. SPOSÓB I DROGA PODANIA


Wyłącznie do stosowania doustnego

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku


6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI_


Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE


8. TERMIN WAŻNOŚCI


Termin ważności


9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA


10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO


Podmiot odpowiedzialny: Roche Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 39 B 02-672 Warszawa Polska


12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Nr Pozwolenia: 15878


13. NUMER SERII


Nr serii


14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI


Rp - Lek wydawany na receptę


15. INSTRUKCJA UŻYCIA


16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A


valcyte 450 mg


MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

BUTELKA


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA PODANIA


Valcyte, 450 mg, tabletki powlekane

Valganciclovirum

Do stosowania doustnego


2. SPOSÓB PODAWANIA


3. TERMIN WAŻNOŚCI


Termin ważności


4. NUMER SERII


Nr serii


5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK


60 tabletek powlekanych


6. INNE


Roche


ULOTKA DLA PACJENTA

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika Valcyte, 450 mg, tabletki powlekane

Valganciclovirum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.

-    Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

-    W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

-    Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

-    Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1.    Co to jest lek Valcyte i w jakim celu się go stosuje

2.    Informacje ważne przed zastosowaniem leku Valcyte

3.    Jak stosować lek Valcyte

4.    Możliwe działania niepożądane

5.    Jak przechowywać lek Valcyte

6.    Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Valcyte i w jakim celu się go stosuje

Valcyte należy do grupy leków, których działanie polega na bezpośrednim zapobieganiu namnażaniu się wirusów. Walgancyklowir, który jest substancją czynną tabletek, ulega w organizmie przemianie do gancyklowiru. Gancyklowir zapobiega namnażaniu się wirusa, zwanego cytomegalowirusem (CMV), i zakażaniu zdrowych komórek organizmu. U pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest osłabiona, wirus CMV może powodować zakażenia różnych narządów. Może to być groźne dla życia.

Lek Valcyte stosuje się:

•    w leczeniu zapalenia siatkówki, wywołanym przez CMV u dorosłych pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS); zakażenie siatkówki wirusem CMV może spowodować zaburzenia widzenia, a nawet ślepotę;

•    w zapobieganiu zakażeniom wywołanym przez CMV u dzieci i dorosłych niezakażonych CMV, którzy otrzymali przeszczepiony narząd miąższowy od dawcy zakażonego CMV.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Valcyte Kiedy nie stosować leku Valcyte:

-    jeśli pacjent ma uczulenie na walgancyklowir lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6);

-    jeśli pacjent ma uczulenie na gancyklowir, acyklowir lub walacyklowir, które są lekami stosowanymi w leczeniu innych zakażeń wirusowych;

-    jeśli pacjentka karmi piersią.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Valcyte należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Valcyte

-    Jeśli u pacjenta występuje zmniejszona liczba krwinek białych, czerwonych lub płytek krwi (małych komórek biorących udział w procesie krzepnięcia krwi). Lekarz prowadzący skieruje pacjenta na badania krwi przed rozpoczęciem stosowania leku Valcyte oraz na dodatkowe badania krwi w czasie trwania leczenia.

-    Jeśli pacjent jest w trakcie radioterapii lub hemodializy.

-    Jeśli pacjent ma problemy z nerkami. Lekarz prowadzący może przepisać pacjentowi zmniejszoną dawkę i może zlecać regularne badania krwi podczas leczenia.

-    Jeśli pacjent aktualnie przyjmuje gancyklowir w postaci kapsułek i lekarz zdecydował zmianę na lek Valcyte w postaci tabletek powlekanych. Jest niezwykle ważne, aby nie przyjmować większej liczby tabletek, niż zalecił lekarz, w celu uniknięcia ryzyka przedawkowania leku.

Valcyte a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to również leków wydawanych bez recepty.

Jednoczesne przyjmowanie leku Valcyte razem z innymi lekami może mieć wpływ na stężenie leku we krwi i może spowodować szkodliwe działanie. Jeśli pacjent aktualnie przyjmuje lek zawierający którąkolwiek z wymienionych niżej substancji czynnych, należy powiedzieć o tym lekarzowi:

-    imipenem z cylastatyną (antybiotyki); przyjmowanie ich razem z lekiem Valcyte może spowodować drgawki;

-    zydowudyna, dydanozyna lamiwudyna, tenofowir, abakawir, emtrycytabina lub podobne rodzaje leków stosowane w leczeniu AIDS;

-    rybawiryna, pegylowane interferony, adefowir i entekawir, stosowane w leczeniu zapalenia wątroby typu B lub C;

-    probenecyd (lek stosowany w leczeniu dny); podczas jednoczesnego stosowania probenecydu i leku Valcyte może zwiększać się stężenie gancyklowiru we krwi;

-    mykofenolan mofetylu (stosowany po przeszczepieniu narządów);

-    winkrystyna, winblastyna, adriamycyna, hydroksymocznik lub podobne rodzaje leków stosowane w leczeniu chorób nowotworowych;

-    cydofowir lub foskarnet, stosowane w leczeniu zakażeń wirusowych;

-    trimetoprim, połączenia trimetoprimu z sulfonamidami i dapson (leki przeciwbakteryjne);

-    pentamidyna (lek stosowany w leczeniu chorób pasożytniczych lub zakażeń płuc)

-    flucytozyna lub amfoterycyna B (leki przeciwgrzybicze).

Valcyte z jedzeniem i piciem

Lek Valcyte należy przyjmować w czasie posiłków. Jeśli pacjent nie może z jakiejś przyczyny przyjmować posiłków, powinien mimo to przyjmować zaleconą dawkę leku Valcyte.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność

Jeśli pacjentka jest w ciąży, nie powinna stosować leku Valcyte, chyba że lekarz zaleci inaczej. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje mieć dziecko, przed przyjęciem leku Valcyte powinna koniecznie powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu. Przyjmowanie leku Valcyte w ciąży może uszkodzić nienarodzone dziecko.

Nie przyjmować leku Valcyte w okresie karmienia piersią. Jeśli lekarz chce, aby pacjentka rozpoczęła kurację lekiem Valcyte, powinna przestać karmić piersią przed rozpoczęciem przyjmowania tego leku.

Konieczne jest, aby pacjentka w wieku rozrodczym stosowała skuteczną antykoncepcję w okresie przyjmowania leku Valcyte.

Jeśli mężczyzna stosuje lek Valcyte, powinien w okresie leczenia i przez 90 dni po jego zakończeniu używać prezerwatywy podczas stosunku płciowego z partnerką, która mogłaby zajść w ciążę.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych urządzeń czy maszyn, jeśli w czasie stosowania leku wystąpią u niego zawroty głowy, zmęczenie, drżenia lub uczucie splątania.

Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku, należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.

3. Jak stosować lek Valcyte

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Z tabletkami należy obchodzić się ostrożnie. Nie należy ich przełamywać ani kruszyć. Tabletki należy połykać w całości, jeśli to możliwe, w trakcie jedzenia. W razie przypadkowego dotknięcia uszkodzonej tabletki, należy dokładnie umyć ręce wodą i mydłem. Jeśli proszek z tabletki dostanie się do oczu, należy dokładnie przemyć oczy wodą jałową lub, jeśli jej nie ma, zwykłą.

Należy przestrzegać ilości tabletek zaleconej przez lekarza, aby uniknąć przedawkowania.

Jeśli to możliwe, tabletki Valcyte należy przyjmować w trakcie posiłków - patrz punkt 2.

Dorośli

Zapobieganie chorobie CMV u biorców przeszczepów

Przyjmowanie leku należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu. Zwykle zalecana dawka to 2 tabletki RAZ na dobę. Kontynuować taką dawkę leku do100 dni. U pacjentów po przeszczepieniu nerki lekarz może zalecić przyjmowanie tabletek przez 200 dni.

Leczenie czynnego zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV u pacjentów z AIDS (tak zwane leczenie początkowe)

Zwykle zalecana dawka leku Valcyte to 2 tabletki DWA RAZY na dobę, przyjmowane przez 21 dni (trzy tygodnie). Jeśli lekarz nie zaleci inaczej, nie należy przyjmować takiej dawki dłużej niż 21 dni, ponieważ może to zwiększyć ryzyko działań niepożądanych.

Długotrwałe leczenie zapobiegające nawrotowi aktywnego zapalenia u pacjentów z AIDS z cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki (tak zwane leczenie podtrzymujące)

Zwykle zalecana dawka leku to 2 tabletki RAZ na dobę. Należy starać się przyjmować tabletki o tej samej porze każdego dnia. Lekarz zadecyduje jak długo należy przyjmować lek Valcyte. Jeśli nasili się zapalenie siatkówki w trakcie przyjmowania takiej dawki leku, lekarz może zalecić powtórzenie leczenia początkowego (jak wyżej) lub zdecydować o podaniu innego leku w celu leczenia zakażenia CMV.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie badano stosowania leku Valcyte u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z nieprawidłową czynnością nerek

U pacjentów, u których nerki nie działają prawidłowo, lekarz może zalecić przyjmowanie mniejszej liczby tabletek na dobę lub może zalecić przyjmowanie leku Valcyte tylko w określone dni tygodnia. Jest to bardzo ważne, aby przyjmować dokładnie tyle tabletek, ile przepisał lekarz.

Pacjenci z nieprawidłową czynnością wątroby

Nie badano stosowania leku Valcyte u pacjentów z nieprawidłową czynnością wątroby.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Zapobieganie chorobie CMV u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego

Podawanie leku dziecku należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu narządu. Zalecona dawka może się zmieniać w zależności od wielkości dziecka i należy ją podawać RAZ na dobę.

Lekarz prowadzący dobiera odpowiednią dawkę uwzględniając wzrost dziecka, masę ciała i czynność nerek. Podawanie leku w tej dawce należy kontynuować do 100 dni. Jeśli dziecko jest po przeszczepieniu nerki, lekarz może zalecić przyjmowanie leku przez 200 dni.

Jeśli dziecko nie jest w stanie połkąć powlekanych tabletek, można podawać lek Valcyte w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Valcyte

Jeśli pacjent przyjął lub podejrzewa, że przyjął większą niż zalecona liczbę tabletek, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić do szpitala. Przekroczenie zaleconej dawki może spowodować wystąpienie poważnych działań niepożądanych, szczególnie dotyczących krwi lub nerek. Może być konieczne podjęcie leczenia szpitalnego.

Pominięcie zastosowania leku Valcyte

Jeśli pacjent zapomni o przyjęciu tabletki, powinien przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, a następną przyjąć o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Valcyte

Nie przerywać stosowania leku dopóki lekarz nie zaleci zakończenia leczenia.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4.    Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Reakcje alergiczne

Nagłe i ciężkie reakcje alergiczne na walgancyklowir (wstrząs anafilaktyczny) występują nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów. Jeśli pojawi się którykolwiek z objawów wymienionych poniżej, należy PRZERWAĆ przyjmowanie leku Valcyte i natychmiast zgłosić się do szpitala:

-    wypukła, swędząca wysypka skórna (pokrzywka);

-    nagły obrzęk gardła, twarzy, ust lub jamy ustnej, mogący spowodować trudności w przełykaniu lub oddychaniu;

-    nagły obrzęk dłoni, stóp lub kostek.

Poniżej podane są działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie leczenia walgancyklowirem lub gancyklowirem.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)

•    Zaburzenia krwi: zmniejszenie we krwi liczby białych krwinek (neutropenia), co może powodować zwiększoną skłonność do zakażeń, zmniejszenie we krwi stężenia barwnika przenoszącego tlen (niedokrwistość), co może powodować zmęczenie i zadyszkę podczas wykonywania ćwiczeń fizycznych.

•    Zaburzenia układu oddechowego: krótki oddech lub trudności w oddychaniu (duszność).

•    Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 na 100 pacjentów)

•    Zaburzenia krwi: zmniejszenie liczby leukocytów (białe krwinki, które zwalczają zakażenia) we krwi (leukopenia); zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia), co może powodować wzmożone powstawanie siniaków lub krwawienia; jednoczesne zmniejszenie liczby różnych rodzajów krwinek (pancytopenia).

•    Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, trudność w zasypianiu (bezsenność), zaburzenia odczuwania smaku, osłabienie czucia, uczucie mrowienia lub kłucia na skórze (parestezje), utrata czucia w dłoniach lub stopach (neuropatia obwodowa), zawroty głowy, drgawki.

•    Zaburzenia oka: ból oczu, obrzęk wewnątrz oka, oddzielenie wyściółki wewnętrznej oka (odklejenie siatkówki), widzenie pływających zmętnień.

•    Zaburzenia ucha: ból ucha.

•    Zaburzenia układu oddechowego: kaszel.

•    Zaburzenia żołądka i jelit: nudności i wymioty, ból brzucha, zaparcia, wzdęcia i nadmierne oddawanie gazów, niestrawność, utrudnione połykanie.

•    Zaburzenia skóry: zapalenie skóry, świąd, nocne poty.

•    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból pleców, ból mięśni lub stawów, sztywność mięśni, skurcze mięśni.

•    Zakażenia: grzybica jamy ustnej (kandydoza), zakażenia wywołane przez bakterie lub wirusy znajdujące się we krwi, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie lub zakażenie nerek lub pęcherza moczowego.

•    Zaburzenia wątroby: zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych, co można stwierdzić dopiero w badaniach krwi.

•    Zaburzenia nerek: zmiany w prawidłowej czynności nerek.

•    Zaburzenia odżywiania: utrata apetytu (jadłowstręt), zmniejszenie masy ciała.

•    Ogólne objawy: zmęczenie, gorączka, ból, ból w klatce piersiowej, uczucie osłabienia, złe samopoczucie.

•    Zaburzenia psychiczne: depresja, niepokój, uczucie splątania lub zaburzenia myślenia.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 na 1000 pacjentów)

•    Zaburzenia serca: zmiany rytmu serca (arytmia).

•    Zaburzenia naczyniowe: obniżone ciśnienie krwi, które może prowadzić do zawrotów głowy lub omdleń.

•    Zaburzenia krwi: zmniejszenie wytwarzania krwinek w szpiku kostnym.

•    Zaburzenia układu nerwowego: drżenie.

•    Zaburzenia oka: zaczerwienienie, obrzęk oczu (zapalenie spojówek), zaburzenia widzenia.

•    Zaburzenia ucha: głuchota.

•    Zaburzenia żołądka i jelit: rozdęcie brzucha, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie trzustki, mogące objawiać się silnym bólem brzucha i pleców.

•    Zaburzenia skóry: wypadanie włosów (łysienie), swędząca wysypka lub obrzęki (pokrzywka) oraz suchość skóry.

•    Zaburzenia nerek: występowanie krwi w moczu (krwiomocz), niewydolność nerek.

•    Zaburzenia wątroby: zwiększenie aktywności enzymu nazywanego aminotransferazą alaninową (co można stwierdzić tylko w badaniach krwi).

•    Zaburzenia płodności: bezpłodność u mężczyzn.

•    Zaburzenia psychiczne: niezwykłe zmiany nastroju lub zachowania, utrata kontaktu z rzeczywistością - słyszenie dźwięków lub widzenie rzeczy, których nie ma w danym miejscu (omamy), uczucie pobudzenia.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 na 10 000 pacjentów)

•    Zaburzenia krwi: zaburzenia w szpiku kostnym wytwarzania wszystkich rodzajów komórek krwi (krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi).

Oddzielenie wyściółki wewnętrznej oka (odklejenie siatkówki), występuje tylko u chorych na AIDS, u

których zakażenie CMV leczone jest lekiem Valcyte.

Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Działania niepożądane notowane u dzieci i młodzieży są podobne do występujących u dorosłych. Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać

bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Valcyte

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i etykiecie na butelce po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Valcyte

Substancją czynną leku jest 450 mg walgancyklowiru w postaci 496,3 mg chlorowodorku walgancyklowiru.

Pozostałe składniki (substancje pomocnicze)

tabletka: powidon K30, krospowidon, celuloza mikrokrystaliczna, kwas stearynowy;

otoczka Opadry Pink 15B24005: hypromeloza, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 400, tlenek żelaza

czerwony (E172) i polisorbat 80.

Jak wygląda lek Valcyte i co zawiera opakowanie

Tabletki powlekane są różowe, owalne, po jednej stronie są oznakowane “VGC”, a po drugiej “450”. Tabletki są pakowane w butelkę, która zawiera 60 tabletek powlekanych.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny Roche Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 39B 02-672 Warszawa Polska

Tel. +48 22 345 1888 Faks: +48 22 345 1874

Wytwórca Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Niemcy

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Valcyte: Austria, Belgia, Bułgaria, Chorwacja, Cypr, Czechy, Dania, Estonia, Finlandia, Niemcy, Grecja, Węgry, Islandia, Irlandia, Włochy, Łotwa, Lichtenstein, Litwa, Luksemburg, Malta, Holandia, Norwegia, Polska, Rumunia, Słowacja, Słowenia, Hiszpania, Szwecja, Wielka Brytania

RoValcyte: Francja, Portugalia

Data ostatniej aktualizacji ulotki: czerwiec 2014 r.

Inne źródła informacji

Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych http://urpl.gov.pl

34

1

Dla wybranych subpopulacji należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie wartości k (np. u dzieci z małą masą urodzeniową).