Imeds.pl

Xorucin 50 Mg

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.    NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Xorucin, 50 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 50 mg doksorubicyny chlorowodorku.

Po odtworzeniu każdy 1 ml zawiera 2 mg doksorubicyny chlorowodorku. Substancje pomocnicze:

Każda fiolka zawiera 5 mg metylu parahydroksybenzoesanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Czerwony zbity proszek lub okruchy o wyglądzie porowatym.

4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania

Produkt Xorucin jest wskazany w:

-    leczeniu drobnokomórkowego raka płuca (ang. SCLC - small cell lung cancer),

-    leczeniu raka piersi,

-    leczeniu zaawansowanego raka jajnika,

-    profilaktyce dopęcherzowej, zapobiegającej rozsiewowi powierzchownego raka pęcherza moczowego, u pacjentów z dużym ryzykiem nawrotów po resekcji przezcewkowej (ang. TUR -transurethral resection) raka pęcherza moczowego,

-    ogólnoustrojowym leczeniu raka pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami,

-    leczeniu neoadjuwantowym i adjuwantowym kostniakomięsaka,

-    leczeniu zaawansowanego mięsaka tkanki miękkiej u dorosłych,

-    leczeniu mięsaka Ewinga,

-    leczeniu ziarnicy złośliwej (ang. Hodgkin’s lymphoma),

-    leczeniu chłoniaków nieziarniczych (ang. non-Hodgkin’s lymphoma) o wysokim stopniu złośliwości,

-    leczeniu indukującym remisję i konsolidującym ostrej białaczki limfatycznej,

-    leczeniu ostrej białaczki szpikowej,

-    leczeniu zaawansowanego szpiczaka mnogiego,

-    leczeniu zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium,

-    leczeniu guza Wilmsa (w postaci stopnia II o wysokim stopniu złośliwości, w zaawansowanych

postaciach stopnia III-IV),

-    leczeniu zaawansowanego raka brodawczakowatego/pęcherzykowego tarczycy,

-    leczeniu anaplastycznego raka tarczycy,

-    leczeniu zaawansowanego nerwiaka niedojrzałego,

-    leczeniu zaawansowanego raka żołądka.

Doksorubicyna jest często stosowana w schematach chemioterapii skojarzonej z innymi lekami cytostatycznymi.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie doksorubicyną należy rozpoczynać pod nadzorem lub po konsultacji z lekarzem mającym duże doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych.

Z powodu ryzyka śmiertelnej kardiomiopatii, ryzyko i korzyści dla danego pacjenta powinny być ocenione przed każdym podaniem.

Produkt Xorucin jest podawany przez cewnik swobodnie trwającego wlewu dożylnego przez nie krócej niż 3 do 5 minut. Ta metoda podania minimalizuje ryzyko zakrzepicy lub wynaczynienia poza żyłę, które może prowadzić do ciężkiego zapalenia tkanki łącznej, powstawania pęcherzy i martwicy tkanki. (Informacja dotycząca zalecanych rozpuszczalników, patrz punkt 6.6).

Szybkość podawania zależy od rozmiaru żyły i dawkowania. Nie zaleca się podawania leku w bezpośrednich wstrzyknięciach dożylnych ze względu na ryzyko wynaczynienia, które może wystąpić nawet w przypadku prawidłowego wkłucia do światła naczynia żylnego potwierdzonego aspiracją krwi (patrz punkt 4.4).

Podanie dożylne

Dawkowanie doksorubicyny zależy od schematu dawkowania, ogólnego stanu i wcześniejszego leczenia pacjenta.

Istnieje kilka schematów dawkowania:

zalecana dawka to 60-75 mg/m2 powierzchni ciała podawana dożylnie (i.v.) w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych podawanych przez 2-3 kolejne dni z 21-dniowymi przerwami. Pacjentom z zaburzeniami czynności szpiku kostnego podaje się mniejszą dawkę.

Jeżeli doksorubicyna podawana jest w skojarzeniu z innymi cytostatykami, dawkowanie powinno być zmniejszone do 30-60 mg/m2 powierzchni ciała, w cyklach co 3 tygodnie.

U pacjentów, którzy nie mogą otrzymać pełnej dawki (np. w przypadku immunosupresji, podeszłego wieku), alternatywne dawkowanie wynosi 15-20 mg/m2 powierzchni ciała na tydzień.

W celu uniknięcia kardiomiopatii zaleca się, żeby całkowita dawka skumulowana doksorubicyny (włączając pochodne leki takie jak daunorubicyna) nie przekroczyła 450-550 mg/m2 powierzchni ciała. Maksymalna całkowita dawka nie powinna przekroczyć 400 mg/m2 powierzchni ciała, a czynność serca powinna być monitorowana u pacjentów ze współistniejącą chorobą serca otrzymujących naświetlanie śródpiersia i (lub) serca, u pacjentów wcześniej leczonych lekami alkilującymi lub jednocześnie leczonych potencjalnie kardiotoksycznymi środkami oraz u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (z nadciśnieniem tętniczym od ponad 5 lat, z wcześniejszym uszkodzeniem naczyń wieńcowych, zastawek lub mięśnia sercowego, w wieku powyżej 70 lat) (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku osłabionej czynności wątroby dawkowanie powinno zostać zmniej szone zgodnie z poniższą tabelą:

Stężenie bilirubiny w surowicy

Zalecana dawka

20-50 pmol/l

/ normalnej dawki

> 50 pmol/l

% normalnej dawki

Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

W przypadkach niewydolności nerek z GFR mniejszym niż 10 ml/min, należy podać 75% wyliczonej dawki.

Dzieci

Dawkowanie u dzieci

Dawkowanie u dzieci powinno być zmniej szone, z powodu zwiększonego ryzyka kardiotoksyczności, zwłaszcza późnej toksyczności. Należy spodziewać się toksycznego działania na szpik, z nadirem pomiędzy 10 a 14 dniem po rozpoczęciu leczenia. Maksymalna dawka skumulowana u dzieci wynosi 400 mg/m2.

Pacjenci otyli

U pacjentów otyłych należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej lub wydłużenie odstępów pomiędzy dawkami (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Podanie do pęcherza moczowego

Podanie do pęcherza moczowego doksorubicyny może być stosowane w leczeniu powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego lub w profilaktyce nawrotu po resekcji przezcewkowej (ang. TUR-transurethral resection). Zalecana dawka doksorubicyny w leczeniu podaniem do pęcherza moczowego powierzchownego raka pęcherza moczowego wynosi 30-50 mg w 25-50 ml soli fizjologicznej (0,9% roztwór chlorku sodu), na jedną wlewkę. Optymalne stężenie wynosi około 1 mg/ml. Wlewka powinna pozostawać w pęcherzu przez 1-2 godzin. W tym czasie pacjent powinien zmieniać pozycje ciała obracając się o 90° co 15 minut. Aby uniknąć niepożądanego rozcieńczania roztworu przez mocz, należy poinformować pacjenta, aby powstrzymał się od spożywania jakichkolwiek płynów przez 12 godzin przed wlewką (to powinno zmniejszyć objętość wytwarzanego moczu do około 50 ml/h). Wlewka może zostać powtórzona w odstępach od 1 tygodnia do 1 miesiąca, w zależności od tego, czy jest stosowana terapeutycznie, czy profilaktycznie.

4.3    Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne antracykliny, metylu parahydroksybenzoesan lub antracenediony.

Przeciwwskazania do podawania dożylnego:

   przedłużające się zahamowanie czynności szpiku kostnego lub ciężkie zapalenie jamy ustnej wywołane podczas uprzedniego leczenia cytostatycznego i (lub) napromieniania,

•    uogólniona infekcja,

•    ciężkie zaburzenia czynności wątroby,

•    ciężka arytmia, niewydolność serca, uprzednio przebyty zawał mięśnia sercowego, ostry stan zapalny mięśnia sercowego,

•    wcześniejsze leczenie antracyklinami w maksymalnych dawkach skumulowanych,

•    zwiększona skłonność do krwawienia.

Przeciwwskazania dotyczące podawania do pęcherza moczowego:

inwazyjne nowotwory wnikające w ścianę pęcherza moczowego (poza T1),

•    zakażenia układu moczowego,

•    zapalenie pęcherza moczowego,

•    trudności w umieszczeniu cewnika np. zwężenie cewki moczowej,

•    krwiomocz.

Doksorubicyny nie można podawać w okresie ciąży lub karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Doksorubicynę należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty doświadczonego w stosowaniu chemioterapeutyków przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną pacjenci powinni powrócić do zdrowia po ostrych zatruciach spowodowanych uprzednim leczeniem cytotoksycznym (takich jak zapalenie jamy ustnej, neutropenia, trombocytopenia i uogólnione zakażenia).

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Xorucin, zalecane jest przeprowadzenie następujących badań (jak często badania są wykonywane, będzie to zależało od ogólnego stanu pacjenta, zastosowanej dawki i jednoczesnego stosowania innych leków):

-    zdjęcie rentgenowskie płuc i klatki piersiowej oraz badanie elektrokardiograficzne (EKG),

-    regularne monitorowanie czynności serca (ocena frakcji wyrzutowej lewej komory - ang. left ventricular ejaculation fraction, LVEF - przez np. EKG, badanie echokardiograficzne i angiografii izotopowej wielobramkowej),

-    codzienna ocena jamy ustnej i gardła czy nie występują zmiany w błonie śluzowej,

-    badania krwi: hematokryt, płytki krwi, liczba białych krwinek w rozmazie, AlAT, AspAT, LDH, bilirubina, kwas moczowy.

Kontrola podczas leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się kontrolę czynności wątroby przy zastosowaniu standardowych badań takich jak oznaczanie AspAT, AlAT, ALP i bilirubiny, jak również czynności nerek.

Ocena frakcji wyrzutowej lewej komory serca.

Analiza LVEF z zastosowaniem ultrasonografii lub scyntygrafii serca powinna być przeprowadzona w celu optymalizacji stanu serca pacjenta. Kontrola ta powinna być wykonana przed rozpoczęciem leczenia i po podaniu każdej dawki skumulowanej około 100 mg/m2.

Czynność serca

Ryzykiem związanym z leczeniem antracyklinami jest kardiotoksyczność, która może występować w postaci zdarzeń wczesnych (tj. kardiotoksyczność ostra) lub późnych (tj. kardiotoksyczność późna).

Działania niepożądane wczesne (tj. kardiotoksyczność ostra): wczesna kardiotoksyczność doksorubicyny obejmuje głównie przyspieszenie zatokowe i (lub) nieprawidłowości w EKG, takie jak nieswoiste zmiany segmentu ST-T (zmiany odcinka ST lub załamka T). Donoszono także o częstoskurczach, w tym przedwczesnych pobudzeniach komorowych i częstoskurczach komorowych, bradykardii, jak również bloku przedsionkowo-komorowym i blokach odnóg pęczka Hisa. Te objawy wskazują głównie na przemijającą ostrą toksyczność. Spłaszczenie i poszerzenie poza normalne limity zespołu QRS, może wskazywać na kardiomiopatię indukowaną przez chlorowodorek doksorubicyny. Z reguły u pacjentów z prawidłową wartością LVEF (=50%) i 10% zmniejszenie całkowitej wartości lub zmniejszenie poniżej 50% progu wskazuje na zaburzenia serca i w takiej sytuacji należy starannie rozważyć leczenie chlorowodorkiem doksorubicyny.

Działania niepożądane późne (tj. kardiotoksyczność późna): kardiotoksyczność późna zwykle rozwija się w późniejszym okresie w przebiegu terapii doksorubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po zakończeniu

leczenia, ale donoszono także o jeszcze późniejszych zdarzeniach, kilka miesięcy do roku po zakończeniu leczenia. Późna kardiomiopatia ujawnia się przez zmniejszenie LVEF i (lub) objawy subiektywne i obiektywne zastoinowej niewydolności serca, takie jak: duszność, obrzęk płuc, obrzęk ortostatyczny (opadowy), kardiomegalia (powiększenie serca) i hepatomegalia (powiększenie wątroby), oliguria (skąpomocz), wodobrzusze, wysięk do opłucnej i rytm cwałowy serca. Donoszono o podostrych działaniach niepożądanych, takich jak zapalenie osierdzia/zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii indukowaną przez antracykliny i stanowi działanie toksyczne ograniczające wielkość skumulowanej dawki tego leku.

Czynność serca powinna być oceniona przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną i musi być monitorowana podczas terapii w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca. Ryzyko można zmniej szyć poprzez regularne monitorowanie LVEF podczas cyklu leczenia z natychmiastowym przerwaniem leczenia doksorubicyną przy pierwszych objawach zaburzenia czynności. Właściwe metody ilościowe do powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) obejmują angiografię izotopową wielobramkową (MUGA) lub echokardiografię (ECHO). Podstawowa ocena zmian kardiologicznych z zastosowaniem badań EKG albo MUGA albo ECHO jest szczególnie zalecana u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonej kardiotoksyczności. Należy powtarzać oznaczenie LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza przy wyższych skumulowanych dawkach antracyklin. Ocenę czynności serca należy przeprowadzać z zastosowaniem tej samej techniki badania przez cały okres obserwacji.

Prawdopodobieństwo wystąpienia zastoinowej niewydolności serca, szacowane na około 1% do 2% przy dawce skumulowanej 300 mg/m2 powoli zwiększa się do całkowitej dawki skumulowanej 450-550 mg/m2. Później ryzyko rozwinięcia się zastoinowej niewydolności serca znacznie się zwiększa i dlatego nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m2. Jeśli u pacjenta występują inne potencjalne czynniki ryzyka kardiotoksyczności (choroby sercowo-naczyniowe, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami, wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia na śródpiersie/okolice serca i jednoczesne stosowanie produktów leczniczych ze zdolnością hamowania kurczliwości serca, w tym cyklofosfamid i 5-fluorouracyl), kardiotoksyczność wywołana doksorubicyną może wystąpić po mniejszych dawkach skumulowanych i dlatego czynność serca powinna być dokładnie monitorowana.

Jest prawdopodobne, że toksyczność doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów jest addytywna.

Czynność wątroby

Główną drogą eliminacji doksorubicyny jest układ wątrobowo-żółciowy. Całkowite stężenie bilirubiny w surowicy powinno być poddane ocenie przed i podczas leczenia doksorubicyną. Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny mogą mieć wolniejszy klirens leku ze zwiększeniem ogólnej toksyczności. U tych pacjentów zalecane są niższe dawki leku (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni przyjmować doksorubicyny (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Toksyczność hematologiczna

Doksorubicyna może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.8).

Profile hematologiczne powinny być oceniane przed i w trakcie każdego cyklu leczenia doksorubicyną, włącznie z liczbą białych krwinek w rozmazie (ang. white blood cell - WBC). Zależna od dawki przemijająca leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) są głównym objawem toksyczności hematologicznej i najczęściej występującego ostrego działania toksycznego ograniczającego wielkość dawki tego leku. Leukopenia i neutropenia osiągają nadir pomiędzy 10 a 14 dniem po podaniu leku; liczba białych krwinek i (lub) neutrofili powraca, w większości przypadków, do prawidłowych wartości do dnia 21. Należy rozważyć zmniejszenie dawki doksorubicyny lub wydłużenie przerw pomiędzy kolejnymi podaniami, jeśli wyniki badań krwi nie są prawidłowe. Mogą także wystąpić trombocytopenia i niedokrwistość. Klinicznymi konsekwencjami ciężkiej mielosupresji są: gorączka, zakażenia, posocznica/sepsa, wstrząs septyczny, krwotok, hipoksja tkanki lub zgon.

Wtórna białaczka

U pacjentów leczonych antracyklinami (w tym doksorubicyną) opisywano wtórną białaczkę z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej, gdy leki te są podawane w skojarzeniu ze środkami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, gdy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać 1-3 lata.

Działanie rakotwórcze, mutagenne i wpływ na płodność

W badaniach in vitro i in vivo doksorubicyna była genotoksyczna i wykazywała działanie mutagenne.

U kobiet doksorubicyna może powodować bezpłodność w trakcie podawania leku, doksorubicyna może powodować brak miesiączki (patrz punkt 4.8). Owulacja i menstruacja powrócą po zakończeniu leczenia, chociaż może także wystąpić przedwczesna menopauza.

Doksorubicyna wykazuje działanie mutagenne i może indukować uszkodzenie chromosomalne w ludzkich plemnikach. Oligospermia i azoospermia mogą być trwałe; jednakże obserwowano, że liczba plemników w niektórych przypadkach powracała do prawidłowych wartości. Może to nastąpić kilka lat po zakończeniu leczenia. Mężczyźni poddawani leczeniu doksorubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie i leczeni doksorubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Podanie do pęcherza moczowego

Podanie do pęcherza moczowego doksorubicyny może powodować objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (tj. bolesne i utrudnione oddawanie moczu, częste oddawanie moczu, nocne oddawanie moczu, pieczenie w cewce moczowej, krwiomocz, martwica ściany pęcherza moczowego). Szczególną uwagę należy zwrócić w przypadku problemów z cewnikiem (tj. zwężenie cewki moczowej spowodowane przez naciekający guz pęcherza moczowego).

Podanie dopęcherzowe jest przeciwwskazane dla guzów, które wnikają w pęcherz (poza T1). Dopęcherzowa metoda podania leku nie powinna być stosowana u pacjentów z inwazyjnymi nowotworami penetrującymi ścianę pęcherza moczowego, zakażeniami układu moczowego, stanami zapalnymi pęcherza moczowego.

Radioterapia

Specjalna uwaga wymagana jest u pacjentów, którzy wcześniej byli poddawani radioterapii, radioterapia jest u nich stosowana równocześnie lub u których radioterapia jest planowana. Pacjenci tacy są w grupie szczególnego ryzyka wystąpienia nadwrażliwości napromienionej skóry (tzw. „dawka zapamiętana” ang. recall phenomenon) w razie stosowania produktu Xorucin. Przy tym połączeniu donoszono o wystąpieniu ciężkiej, niekiedy śmiertelnej hepatoksyczności (uszkodzenie wątroby). Wcześniejsza radioterapia śródpiersia zwiększa kardiotoksyczne działanie doksorubicyny. Zwłaszcza w tym przypadku nie wolno przekraczać dawki skumulowanej 400 mg/m2.

Leczenie przeciwnowotworowe

Doksorubicyna może nasilać toksyczne działania terapii przeciwnowotworowych. Opisywano zaostrzenie indukowanego cyklofosfamidem krwotocznego zapalenia pęcherza oraz nasilenie hepatoksyczności 6-merkaptopuryny. Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, w trakcie stosowania doksorubicyny zgłaszano powikłania takie jak zakrzepica żył i powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucną (w niektórych przypadkach śmiertelną) (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

Szczepionki

Ten produkt leczniczy nie jest ogólnie zalecany w połączeniu z żywymi, atenuowanymi szczepionkami. Należy unikać kontaktu z osobami ostatnio szczepionymi przeciwko polio.

Tnne

U pacjentów otyłych (tj. > 130% idealnej masy ciała) ogólnoustrojowy klirens doksorubicyny jest zmniejszony (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).

Doksorubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku nasilonego katabolizmu puryn, który towarzyszy szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych po podaniu cytostatyku (zespół lizy guza) (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Po rozpoczęciu leczenia należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyka z zastosowaniem allopurinolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza.

Pacjentów należy poinformować, że wydalany mocz może być zabarwiony na czerwono, zwłaszcza w pierwszej próbce po podaniu leku, ale nie jest to powodem do niepokoju.

Kłucie i pieczenie w miejscu podania może oznaczać niewielki stopień wynaczynienia. Jeśli podejrzewa się wynaczynienie lub wynaczynienie wystąpi, należy przerwać wstrzykiwanie leku i rozpocząć podawanie do innego naczynia krwionośnego. Chłodzenie przez 24 godziny tego miejsca może zmniejszyć dyskomfort. Pacjentów należy uważnie obserwować przez kilka tygodni. Może być konieczna interwencja chirurgiczna (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

Produkt Xorucin zawiera parahydroksybezoesan metylu, który może powodować reakcje alergiczne (także późne) i wyjątkowo skurcz oskrzeli.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Kardiotoksyczność doksorubicyny nasila się w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania innych antracyklin lub innych potencjalnie kardiotoksycznych leków (np. 5-fluorouracylu, cyklofosfamidu lub paklitakselu) lub leków działających na czynność serca (jak antagoniści wapnia). Podczas stosowania doksorubicyny z wymienionymi powyżej środkami czynność serca musi być uważnie monitorowana.

Jednoczesne stosowanie trastuzumabu z antracyklinami (takimi jak doksorubicyna) związane jest z wysokim ryzykiem kardiotoksyczności. Trastuzumab i anatracykliny nie powinny być stosowane w skojarzeniu, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych, gdzie czynność serca jest monitorowana. Jeśli antracykliny są stosowane po zakończeniu leczenia trastuzumabem, może to spowodować zwiększenie ryzyka kardiotoksyczności. Jeśli to możliwe, należy zrobić wystarczająco długą przerwę (ponad 22 tygodnie) pomiędzy końcem leczenia trastuzumabem i rozpoczęciem leczenia antracyklinami. Konieczne jest uważne monitorowanie czynności serca.

Kardiotoksyczność doksorubicyny może być nasilona przez inne hepatoksyczne produkty lecznicze (np. 6-merkaptopuryna).

Doksorubicyna ulega metabolizmowi przez cytochrom P450 (CYP450) i jest substratem dla transportu Pgp (glikoproteina P). Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP450 i (lub) Pgp może prowadzić do zwiększenia stężenia doksorubicyny w osoczu i w ten sposób zwiększać toksyczność. T odwrotnie, jednoczesne stosowanie induktorów CYP450, takich jak ryfampicyna i barbiturany, może zmniejszać stężenie doksorubicyny w osoczu i obniżać skuteczność.

Cyklosporyna, inhibitor CYP450 i Pgp, zwiększa AUC doksorubicyny i doksorubicynolu odpowiednio o 55% i 350%. Jednoczesne podawanie może wymagać dostosowania dawki. Cymetydyna wykazuje

Paklitaksel podawany krótko przed doksorubicyną może zmniej szać klirens i zwiększać stężenia doksorubicyny w osoczu. Niektóre dane wskazują, że interakcje są mniej wyraźne, jeśli doksorubicyna jest podawana przed paklitakselem.

Barbiturany mogą prowadzić do przyspieszenia klirensu doksorubicyny. Podczas jednoczesnego podawania fenytoiny, stężenia fenytoiny w osoczu mogą być niższe.

Podwyższone stężenia doksorubicyny w osoczu zgłoszono po jednoczesnym podaniu doksorubicyny i rytonawiru.

Działanie toksyczne leczenia doksorubicyną może być nasilone w skojarzeniu z innymi cytostatykami (np. cytarabiny, cisplatyny, cyklofosfamidu). Podczas terapii skojarzonych z cytarabiną może wystąpić martwica jelita grubego z intensywnym krwawieniem i ciężkim zakażeniem.

Klozapina może zwiększyć ryzyko i ciężkość toksyczności hematologicznej doksorubicyny.

Podczas leczenia doksorubicyną może wystąpić znaczna nefrotoksyczność amfoterycyny B.

Ponieważ doksorubicyna jest szybko metabolizowana i przeważnie eliminowana przez drogi żółciowe, jednoczesne stosowanie ze znanymi z działania hepatoksycznego chemioterapeutykami (np. merkaptopuryna, metotreksat, streptozocyna) może potencjalnie zwiększać toksyczność doksorubicyny w skutek zmniejszonego klirensu wątrobowego leku. Dawkowanie doksorubicyny musi być modyfikowane, jeżeli jednoczesne leczenie lekami hepatoksycznymi jest konieczne.

Doksorubicyna jest silnym środkiem zwiększającym wrażliwość na promieniowanie i może indukować potencjalnie zagrażającą życiu nadwrażliwość w przeszłości napromienionej skóry (ang. recall pheomenon). Każda poprzedzająca, jednoczesna lub późniejsza radioterapia może zwiększać kadiotoksyczność lub hepatoksyczność doksorubicyny. Dotyczy to także jednoczesnego stosowania leków kardiotoksycznych lub hepatotoksycznych.

Doksorubicyna może powodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza spowodowane przez wcześniej szą terapię cyklofosfamidem.

Leczenie doksorubicyną może prowadzić do zwiększenia kwasu moczowego w surowicy, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki środków obniżających stężenie kwasu moczowego.

Doksorubicyna może zmniejszać biodostępność digoksyny po podaniu doustnym.

Podczas leczenia doksorubicyną pacjenci nie powinni być szczepieni szczepionkami żywymi i powinni unikać kontaktu z osobami ostatnio szczepionymi szczepionką przeciwko polio.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Doksorubicyna nie powinna być podawana podczas ciąży. Ogólnie cytostatyki należy podawać podczas ciąży tylko w szczególnych wskazaniach i jeśli korzyść dla matki przeważa nad możliwym ryzykiem dla płodu. W badaniach na zwierzętach doksorubicyna wykazała negatywny wpływ na zarodek, płód i działanie teratogenne (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie).

Mężczyźni i kobiety powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i do 6 miesięcy po leczeniu.

Karmienie piersią

Doksorubicyna jest wydzielana w mleku ludzkim. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Z powodu częstego występowania nudności i wymiotów, należy odradzać prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie urządzeń mechanicznych.

4.8    Działania niepożądane

Leczenie doksorubicyną często powoduje działania niepożądane i niektóre z tych działań są na tyle poważne, że wymagane jest uważne monitorowanie pacjenta. Częstość i rodzaj działań niepożądanych zależy od szybkości podawania i dawki leku. Zahamowanie czynności szpiku jest jednym z poważnych działań niepożądanych ograniczającym wielkość dawki, ale przeważnie jest to działanie przemijające. Kliniczne konsekwencje zaburzenia czynności szpiku/toksyczności hematologicznej spowodowanej przez doksorubicynę to: gorączka, zakażenia, posocznica/sepsa, wstrząs septyczny, krwotok, hipoksja tkanki lub zgon. Nudności i wymioty jak również łysienie są obserwowane u prawie wszystkich pacjentów.

Określenie częstości: Bardzo często (> 1/10); często (> 1/100, < 1/10); niezbyt często (> 1/1 000,

< 1/100); rzadko (> 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nie znana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

sepsa,

posocznica

Nowotwory łagodne i złośliwe

wtórna białaczka w przypadku

skojarzonego leczenia z lekami przeciw-nowotworowymi, uszkadzającymi DNA (patrz punkt 4.4), zespół ostrego rozpadu guza

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

zahamowanie

czynności

szpiku

kostnego,

leukopenia i

neutropenia

trombocytopenia,

niedokrwistość

Zaburzenia układu immunologicznego

reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia

endokrynologiczne

uderzenia gorąca

Zaburzenia oka

zapalenie spojówek

Zaburzenia serca

kardiomiopatia (2%; np. zmniejszenie LVEF, duszność); zmiany w badaniu EKG (np.

częstoskurcz

zatokowy,

tachyarytmia,

częstoskurcz

komorowy,

bradykardia,

blok odnogi)

arytmia,

niewydolność

serca

Zaburzenia

naczyniowe

zapalenie żył

zakrzepowe zapalenie żył, powikłania zatorowo-zakrzepowe

Zaburzenia żołądka i jelit

nudności,

wymioty,

zapalenie błony

śluzowej

przewodu

pokarmowego,

anoreksja,

biegunka

krwawienie z przewodu pokarmowego, ból brzucha, może wystąpić owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, gardła, przełyku i przewodu pokarmowego; w skojarzeniu z cytarabiną obserwowano owrzodzenie i martwicę jelita grubego, zwłaszcza kątnicy (patrz punkt 4.5)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

skurcz oskrzeli, popromienne zapalenie płuc

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

łysienie

świąd, miejscowe reakcje

nadwrażliwości w miejscu napromieniania (ang. recall phenomenon)

pokrzywka, wysypka, miejscowe zmiany o charakterze rumienia wzdłuż naczyń, do których podawano iniekcje, przebarwienia skóry i paznokci, oddzielanie się płytki paznokcia

hipoksja tkanki

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

reakcje

miejscowe

(chemiczne

zapalenie

pęcherza

moczowego)

mogą wystąpić

podczas

leczenia

dopęcherzowe-

go (tj. bolesne

lub utrudnione

oddawanie

moczu, częste

oddawanie

moczu, nocne

oddawanie

moczu,

pieczenie w

cewce

moczowej,

krwiomocz,

martwica

ściany pęcherza

moczowego)

ostra

niewydolność

nerek,

hiperurykemia (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

brak miesiączki, oligospermia, azoospermia (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia ogólne i stany w miej scu podania

odwodnienie

reakcje anafilaktyczne, drżenia, gorączka, zawroty głowy

kłucie lub uczucie pieczenia w miej scu wkłucia (patrz punkt 4.4); złe samopoczucie/ osłabienie

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

hepatoksyczność,

przemijające

zwiększenie

aktywności

enzymów

wątrobowych

Procedury medyczne i chirurgiczne


wynaczynienie może prowadzić do ciężkiego zapalenia podskórnego tkanki łącznej, powstawania pęcherzy i miej scowej martwicy tkanki, która może wymagać oceny chirurgicznej (w tym przeszczepy skóry) (patrz punkt 4.4)_


Substancja pomocnicza:

Metylu 4-hydroksybenzoesan (Ph.Eur) może powodować reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje typu późnego i w rzadkich przypadkach bronchospazmy (skurcze oskrzeli).

4.9 Przedawkowanie

Ostre przedawkowanie może prowadzić do zahamowania czynności szpiku (zwłaszcza leukopenii i trombocytopenii), zazwyczaj w następnych 10-14 dniach po przedawkowaniu, toksycznego działania na przewód pokarmowy (głównie zapalenie błony śluzowej) i ostrych zaburzeń czynności serca, które mogą wystąpić w ciągu 24 godzin. Leczenie obejmuje podanie dożylne antybiotyków, przetoczenie granulocytów i trombocytów oraz objawowe leczenie dolegliwości przewodu pokarmowego i serca. Należy rozważyć umieszczenie pacjenta w jałowym pomieszczeniu i zastosowanie hemopoetycznych czynników wzrostu.

Pojedyncze dawki 250 mg i 500 mg doksorubicyny okazały się śmiertelne.

Przewlekłe przedawkowanie, ze skumulowaną dawką przekraczającą 550 mg/m2 zwiększa ryzyko kardiomiopatii i może prowadzić do niewydolności serca, które należy leczyć standardowymi metodami. Późna niewydolność serca może wystąpić w ciągu 6 miesięcy po przedawkowaniu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki cytotoksyczne (antracykliny i substancje pochodne), kod ATC: L01DB01.

Doksorubicyna jest antybiotykiem antracyklinowym. Mechanizm działania doksorubicyny nie jest dokładnie wyjaśniony. Zakłada się, że przeciwnowotworowe działanie produktu Xorucin odbywa się przez cytotoksyczny mechanizm działania, zwłaszcza wpływ na DNA, zahamowanie enzymu topoizomerazy II i tworzenie reaktywnych postaci tlenu. Wszystko to ma szkodliwy wpływ na syntezę DNA: Wbudowanie cząsteczek doksorubicyny prowadzi do zahamowania polimeraz RNA i DNA poprzez zaburzenia w podstawowej identyfikacji i specyficznej kolejności. Hamowanie topoizomerazy II powoduje rozerwanie pojedynczej lub podwójnie skręconej heliksy DNA. Rozerwanie DNA pochodzi także z reakcji chemicznej z wysoce reaktywnymi postaciami tlenu, takimi jak rodnik hydroksylowy OH". Skutkami tego są mutageneza i aberracje chromosomalne.

Specyficzność toksycznego działania doksorubicyny wydaje się być głównie związana z normalną skłonnością tkanki do aktywności proliferacyjnej. Dlatego też szpik kostny, przewód pokarmowy i gruczoły płciowe są zwykle uszkadzanymi tkankami.

Ważną przyczyną niepowodzenia leczenia doksorubicyną i innymi antracyklinami jest rozwój oporności. W próbie przezwyciężenia oporności komórkowej na doksorubicynę rozważano zastosowanie antagonistów kanałów wapniowych, takich jak werapamil, ponieważ podstawowym miejscem działania jest ściana komórkowa. Werapamil hamuje wolny transport w kanałach wapniowych i może nasilać wychwyt doksorubicyny przez komórki. Skojarzone podawanie doksorubicyny i werapamilu jest związane z ciężkim działaniem kardiotoksycznym.

5.2    Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja

Po wstrzyknięciu dożylnym doksorubicyna jest szybko usuwana z krwi i jest szeroko dystrybuowana do tkanek płuc, wątroby, serca, śledziony, węzłów chłonnych, szpiku kostnego i nerek. Objętość dystrybucji wynosi ok. 25 litrów. Stopień wiązania z białkiem wynosi 60-70%.

Doksorubicyna nie przenika przez barierę krew-mózg, chociaż może osiągnąć wyższe stężenie w płynie w przypadku przerzutów do mózgu lub rozsiania procesu nowotworowego do mózgu u pacjentów z leukemią. Doksorubicyna jest szybko dystrybuowana do płynu jamy otrzewnowej (wodobrzusze), gdzie osiąga wyższe stężenia niż w osoczu. Doksorubicyna jest wydzielana do mleka matki karmiącej.

Eliminacja

Eliminacja doksorubicyny z krwi jest trójfazowa ze średnim okresem półtrwania 12 minut (dystrybucja),

3.3    godziny i około 30 godzin. Doksorubicyna ulega szybkiemu metabolizmowi w wątrobie. Głównym metabolitem jest aktywny farmakologicznie doksorubicynol. Inne metabolity to aglikon deoksyrubicyny, glukuronid i sprzężony siarczan. Około 40-50% dawki jest wydalana z żółcią w ciągu 7 dni, z czego około połowa jako niezmieniony lek i reszta jako metabolity. Tylko 5-15% podanej dawki jest wydalane z moczem.

Szczególne grupy pacjentów

Ponieważ wydalanie doksorubicyny odbywa się głównie przez wątrobę, zaburzenia czynności wątroby powodują wolniejsze usuwanie i w konsekwencji zwiększone zatrzymywanie i gromadzenie się w osoczu i tkankach. Ogólnie zaleca się zmniejszenie dawki leku.

Chociaż wydalanie przez nerki jest w przypadku doksorubicyny mniej ważną drogą eliminacji, ciężkie zaburzenia czynności nerek mogą wpływać na całkowite wydalanie i wymagają zmniejszenia dawki.

W badaniach u pacjentów otyłych (>130% idealnej masy ciała) klirens doksorubicyny był zmniejszony i okres półtrwania zwiększył się w stosunku do tego w kontrolnej grupie pacjentów z prawidłową masą ciała. U pacjentów otyłych może być konieczne dostosowanie dawki.

5.3    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane literaturowe dotyczące badań na zwierzętach wskazują, że doksorubicyna wpływa na płodność i jest embrio- i fetotoksyczna oraz teratogenna. Inne dane wskazują, że doksorubicyna jest mutagenna.

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Metylu parahydroksybenzoesan Laktoza j ednowodna Woda do wstrzykiwań

6.2    Niezgodności farmaceutyczne

Należy unikać kontaktu z roztworami zasadowymi, gdyż może to doprowadzić do hydrolizy leku. Doksorubicyny nie należy mieszać z heparyną i 5-fluorouracylem, ponieważ może to powodować precypitację i nie jest zalecane, aby doksorubicyna była mieszana z innymi lekami do czasu, kiedy dostępne będą określone dane dotyczące zgodności.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3    Okres ważności

Fiolka przed otwarciem: 4 lata

Po odtworzeniu: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną preparatu po odtworzeniu w ciągu 24 godzin w temperaturze 25°C i w ciągu 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia preparat należy użyć natychmiast. Jeżeli nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Normalnie nie należy przechowywać produktu po otwarciu dłużej niż 24 godziny, jeśli był przechowywany w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że odtworzenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przed pierwszym użyciem: brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

Po rozcieńczeniu: patrz punkt 6.3.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka o pojemności 50 ml lub 30 ml z bezbarwnego szkła (typ I) z silikonowanym korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i z nakładką z PP.

Fiolka jest pakowana w plastikowe zabezpieczenie ochronne.

Wielkość opakowania: 1 fiolka zawierająca 50 mg chlorowodorku doksorubicyny.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Doksorubicyna jest silnym środkiem cytotoksycznym, który powinien być przepisywany przez lekarza, przygotowany i podany przez wykwalifikowany personel medyczny, doświadczony w bezpiecznym stosowaniu preparatu. Należy przestrzegać następujących wytycznych podczas obchodzenia się, przygotowywania i usuwania doksorubicyny.

Przygotowanie

1.    Odtworzenie proszku, przeniesienie do strzykawki lub worka infuzyjnego, należy przeprowadzać w wyznaczonych pomieszczeniach, najlepiej w komorze z laminarnym przepływem powietrza.

2.    Personel musi nosić odpowiednie ubranie ochronne, rękawice, maskę i okulary.

3.    Kobiety w ciąży nie mogą przygotowywać do stosowania, podawać i usuwać środków cytostatycznych.

Przygotowanie wstrzyknięcia

Zawartość fiolki powinna być odtworzona z wodą do wstrzykiwań lub 0,9% roztworem chlorku sodu do otrzymania stężenia 2 mg/ml.

Podanie

Podanie dożylne (i.v.) doksorubicyny musi być bardzo ostrożne i zaleca się podanie produktu leczniczego, przez cewnik swobodnie trwającego dożylnego wlewu roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub glukozy 50 mg/ml (5%), przez nie krócej niż 3 do 5 minut. Ta metoda podania minimalizuje ryzyko rozwoju zakrzepicy lub wynaczynienia poza żyłę, które może prowadzić do ciężkiego zapalenia tkanki łącznej, powstawania pęcherzy i martwicy tkanki, a także zapewnia płukanie żyły po podaniu leku. Szybkość podawania zależy od rozmiaru żyły i dawkowania. Nie zaleca się podawania leku w bezpośrednich wstrzyknięciach dożylnych ze względu na ryzyko wynaczynienia, które może wystąpić nawet w przypadku prawidłowego wkłucia do światła naczynia żylnego potwierdzonego aspiracją krwi (patrz punkt 4.4).

Zanieczyszczenie

1.    W przypadku kontaktu leku ze skórą, należy starannie umyć skażony obszar dużą ilością wody lub normalnym roztworem do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Łagodny krem można zastosować do leczenia przemijającego pieczenia. W przypadku dostania się do oczu należy zasięgnąć porady lekarskiej.

2.    W przypadku rozlania leku, należy zebrać go za pomocą ścierki/gąbki z roztworem

1% podchlorynu sodu. Przemyć dwukrotnie wodą. Umieścić wszystkie ubrania w worku plastikowym i zaplombować w celu spalenia.

Usuwanie

Tylko do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjoróur Islandia

8.    NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

17704

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

20.01.2011

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

18.12.2012

16